Relato de Caso - Ano 2016 - Volume 6 - Número 2

Anemia hemolítica autoimune e lesão renal aguda associadas a infecção por Mycoplasma pneumoniae

Autoimmune hemolytic anemia and acute kidney injury associated with Mycoplasma pneumoniae infection
Anemia hemolítica autoinmune y lesión renal aguda asociadas a infección por Mycoplasma pneumoniae

RESUMO

Mycoplasma pneumoniae é um patógeno respiratório comum, responsável por uma variedade de manifestações infecciosas que vão desde uma infeção de vias aéreas superiores até uma pneumonia de apresentação atípica grave com manifestações extrapulmonares associadas ou não a sintomas respiratórios, como a anemia hemolítica autoimune e a lesão renal aguda. Formação de crioaglutininas é frequentemente observada durante essas infecções, caracterizando a doença da crioaglutinina. Existem alguns relatos de doença da crioaglutinina grave associada à infecção por Mycoplasma pneumoniae. Relatamos aqui o caso de uma criança com quadro grave de anemia hemolítica autoimune e lesão renal aguda associadas à infeção por Mycoplasma pneumoniae.

Palavras-chave: anemia hemolítica, anemia hemolítica autoimune, hemaglutininas, lesão renal aguda, Mycoplasma pneumoniae.

ABSTRACT

Mycoplasma pneumoniae is a common respiratory pathogen responsible for a variety of infectious manifestations ranging from an infection of the upper airways to severe atypical pneumonia and extrapulmonary manifestations in association or in the absence of respiratory symptoms, such as autoimmune hemolytic anemia and acute kidney injury. Cryoagglutinins formation is often observed during these infections featuring cold agglutinin disease. There are some reports of severe cold agglutinin disease associated with infection by Mycoplasma pneumoniae. We report the case of a child with severe case of autoimmune hemolytic anemia and acute kidney injury associated with Mycoplasma pneumoniae infection.

Keywords: acute kidney injury, anemia, hemolytic, anemia, hemolytic, autoimmune, hemagglutinins, Mycoplasma pneumoniae.

RESUMEN

Mycoplasma pneumoniae es un patógeno respiratorio común responsable de una variedad de manifestaciones infecciosas que varían desde una infección de vías aéreas superiores hasta una neumonía de presentación atípica grave con manifestaciones extrapulmonares asociadas o no a síntomas respiratorios, como la anemia hemolítica autoinmune y la lesión renal aguda. Formación de crioaglutininas es frecuentemente observada durante esas infecciones caracterizando la Enfermedad de la crioaglutinina. Existen algunos relatos de enfermedad de la crioaglutinina grave asociada a infección por Mycoplasma pneumoniae. Relatamos aquí el caso de un niño con cuadro grave de anemia hemolítica autoinmune y lesión renal aguda asociadas a infección por Mycoplasma pneumoniae.

Palabras-clave: anemia hemolítica, anemia hemolítica autoinmune, hemaglutininas, lesión renal aguda, Mycoplasma pneumoniae.


INTRODUÇÃO

Mycoplasma pneumoniae é um patógeno respiratório comum, responsável por uma variedade de manifestações infecciosas que variam desde uma infeção de vias aéreas superiores até uma pneumonia de apresentação atípica grave. Crianças menores de 5 anos geralmente manifestam-se com sintomas de via aérea superior e a progressão para pneumonia é relativamente incomum1.

Apresentações extrapulmonares associadas à infeção pelo M. pneumoniae incluem manifestações hematológicas, dermatológicas, neurológicas, musculoesqueléticas, renais, cardíacas e gastrointestinais. Essas manifestações são infrequentes e podem estar presentes antes, durante, após ou na ausência de sintomas respiratórios2. Complicações hematológicas incluem anemia hemolítica, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica e hemofagocitose e estão relacionadas à reação cruzada de anticorpos1,3.

Formação de crioaglutininas é frequentemente observada durante essas infecções, podendo surgir uma semana após o início dos sintomas e reduzir a níveis indetectáveis em cerca de duas a seis semanas. Sua capacidade de causar hemólise mediada por anticorpos é presumida em uma incidência de 10%, entretanto, a hemólise grave é uma situação excepcional4. Descrevemos aqui um caso grave de anemia hemolítica autoimune e lesão renal aguda associadas à infecção por Mycoplasma pneumoniae.


RELATO DO CASO

Paciente gênero masculino, 3 anos, branco, internado em julho de 2015 devido a dor abdominal, urina escura, oligoanúria, vômitos e palidez há 2 dias. À admissão, apresentava-se consciente, orientado, descorado, anictérico e com edema generalizado (ganho ponderal de 5 quilogramas). História de tosse seca e coriza autolimitados na semana anterior. Negados antecedentes pessoais e familiares de patologias renais ou hematológicas.

O exame físico revelava ausência de organomegalias ou outros achados anormais. Os exames complementares mostravam hemoglobina de 4,6 g/dL, volume corpuscular médio (VCM) 80 fL, leucócitos totais de 7,0 x 109/L (62% neutrófilos), 96 x 109/L plaquetas e reticulócitos 0,6%. Bilirrubina total 1,57 mg/dL, cuja fração indireta era 1,08 mg/dL, desidrogenase lática (DHL) 1709 UI/L, creatinina sérica de 2,8 mg/dL e ureia 178 mg/dL.

A análise da urina revelava hemoglobinúria (+++), bilirrubinúria (+) e proteinúria (+++), com proteinúria em urina de 24 horas de 72 mg/kg/24 h. O esfregaço de sangue periférico mostrava anisocitose e esferócitos, com pesquisa de esquizócitos negativa. Foi indicada transfusão de concentrado de hemácias, cujo teste de antiglobulina direto (Coombs direto - TAD) pré-transfusional foi positivo (reagente poliespecífico) e a pesquisa de crioaglutininas positiva em baixa titulação (1:1).

A despeito da transfusão com prova cruzada compatível, evoluiu com piora da anemia e da hemoglobinúria, sendo observada dissociação da relação hemoglobina/hematócrito em novo hemograma e aglutinação das hemácias na análise do esfregaço. Também apresentou piora da função renal, com necessidade de terapia de substituição renal com hemodiálise por quatro dias. Um mielograma foi realizado para descartar possíveis doenças onco-hematológicas subjacentes, e revelou medula óssea normocelular, com hiperplasia eritroblástica e demais séries sem anormalidades.

Foi iniciada pulsoterapia com metilprednisolona e, após três dias, substituída por prednisolona (oral) e suspensas as transfusões. Após três dias, apresentou nova crise hemolítica (Hb 3,6 g/dL). Recebeu imunoglobulina intravenosa (IVIG) e uma transfusão aliquotada de concentrado de hemácias com prova cruzada compatível, sem intercorrências. Evoluiu com melhora progressiva da anemia e plaquetopenia.

A sorologia (ELISA) para Mycoplasma pneumoniae foi positiva para IgM. A biópsia renal revelou lesões compatíveis com necrose tubular aguda em evolução, sem depósito de imunocomplexos à imunofluorescência e glomérulos normais. A criança tolerou desmame da corticoterapia e, seis meses após a alta, encontra-se clinicamente bem, com função renal normal e sem anemia.


DISCUSSÃO

Descrevemos um caso pediátrico de infecção por M. pneumoniae apresentando-se como uma anemia hemolítica autoimune grave associada a lesão renal aguda. Nesse caso, os sintomas respiratórios foram restritos a tosse seca e coriza hialina autolimitados. A partir do TAD positivo, associado à presença de crioaglutininas no plasma e sinais de hemaglutinação in vitro, suspeitou-se de infecção por M. pneumoniae e o diagnóstico foi confirmado subsequentemente por meio da sorologia positiva para anticorpos IgM (ELISA).

O diagnóstico da anemia hemolítica autoimune é geralmente realizado a partir de evidências de hemólise e presença de TAD positivo por anticorpos ou complemento ligados à superfície das hemácias4,5. Esferocitose pode estar presente como resultado da lesão celular4.

Anticorpos reativos a frio ocorrem em aproximadamente 25% das anemias hemolíticas autoimunes, que são subdivididas em doença da crioaglutinina crônica primária, doença da crioaglutinina secundária (a infecções ou doenças malignas) e hemoglobinúria paroxística a frio.A doença da crioaglutinina é caracterizada por autoanticorpos IgM com capacidade de aglutinar eritrócitos em temperaturas abaixo da corporal e induzir a ativação do complemento, levando à hemólise6,7.

Anemia hemolítica secundária a M. pneumoniae mediada por anticorpos frios é descrita em adultos com associação às abordagens terapêuticas agressivas. Por outro lado, a anemia na maioria das crianças em estudos prévios tem caráter autolimitado5,8,9. Evidências de anemia hemolítica subclínica estão presentes na maioria dos pacientes com pneumonia por micoplasma, entretanto, hemólise grave é extremamente rara e geralmente associa-se a comprometimento pulmonar grave4. Contudo, nosso paciente não apresentou sintomas pulmonares graves, mas desenvolveu um quadro hemolítico grave inclusive necessitando de suporte transfusional. Caso semelhante foi descrito por Kurugol et al.10.

A anemia pode ser mais grave que a habitualmente relatada nos livros-texto e artigos de revisão. Swiecicki et al.11 descrevem uma incidência de 50% de necessidade de suporte transfusional durante as evoluções dos pacientes com doença da crioaglutinina em seu serviço. Hemoglobinúria tem sido citada em pelo menos 15% dos casos11, e está associada ao mecanismo de hemólise intravascular mediada pelo complemento em associação às crioaglutininas.

Na doença da crioaglutinina, complemento é a única proteína detectada ligada às hemácias na maioria dos casos, já que os anticorpos IgM dissociam das hemácias em temperaturas mais elevadas. Assim, é o componente anti-C3d da antiglobulina poliespecífica (anti-C3d e anti-IgG) o responsável pela reatividade do TAD12, como apresentado no caso.

Os autoanticorpos são policlonais, geralmente contra o antígeno eritrocitário I. Aparecem durante o curso da infecção e são responsáveis pela reação de crioaglutininas4. Títulos de crioaglutininas estão elevados na metade dos pacientes adultos com infecção pelo micoplasma. Em crianças, a acurácia da pesquisa é desconhecida e a sensibilidade e especificidades são baixas1,13. No paciente em questão, a titulação das crioaglutininas foi baixa (1:1), porém o teste de antiglobulina direto fortemente positivo. Uma plaquetopenia moderada e transitória também foi observada.

As manifestações renais associadas a infecção pelo micoplasma são raras, e alguns casos foram descritos em crianças. As apresentações clínicas incluem glomerulonefrite progressiva, síndrome nefrótica, proteinúria transitória maciça, nefrite intersticial aguda, cistite, uretrite, hematúria isolada, falência renal crônica devido à crioaglutinina, lesão renal aguda devido à nefrite aguda, hemoglobinúria ou síndrome hemolítico urêmica, podendo estar relacionadas à infecção renal aguda ou ao próprio processo imunológico1,14.

A biopsia renal revelou lesões compatíveis com necrose tubular aguda em evolução, ausência de depósitos de imunocomplexos sob a imunofluorescência e glomérulos normais sob a microscopia de luz comum. A lesão renal aguda é uma complicação bem reconhecida em outras doenças hemolíticas como a hemoglobinúria paroxística noturna. Nesse caso, o principal mecanismo de lesão envolvido é a hemoglobinúria maciça resultante da hemólise intravascular, levando à necrose tubular aguda15,16.

Hemoglobinúria é um dos principais sinais da hemólise intravascular excessiva. Anemia e reticulocitose são achados associados característicos e as alterações bioquímicas incluem atividade aumentada da desidrogenase lática, aspartato aminotransferase e hiperbilirrubinemia indireta17, além da haptoglobina reduzida. Entretanto, foi demonstrado neste caso que uma hemólise intravascular significativa pode ocorrer em pacientes com achados laboratoriais aparentemente normais, com exceção da anemia e desidrogenase lática elevada. Os mesmos achados também foram demonstrados por Slack et al.17 em um caso de hemoglobinúria paroxística a frio e falência renal aguda por necrose tubular aguda.

Não há terapias baseadas em evidência para doenças da crioaglutinina secundárias. Ensaios clínicos prospectivos não estão disponíveis e as recomendações atuais encontradas na literatura baseiam-se em relatos de caso, experiência clínica e considerações teóricas6.

A maioria dos pacientes com doença da crioaglutinina associada ao micoplasma recupera-se com o tratamento de suporte exclusivamente. A transfusão de concentrado de hemácias deve ser limitada, já que a hemólise continuará a ocorrer4,8. O uso de IVIG tem seu benefício comprovado em inibir o processo de hemólise até que o clearance espontâneo dos anticorpos ocorra4,12.

Corticoides, agentes alquilantes, azatioprina, intérferon e nucleosídeos análogos de purina são amplamente utilizados para tratamento da doença da crioaglutinina primária5,18, entretanto, corticoides, plasmaférese e drogas citotóxicas são de valor questionável na doença secundária, mas podem ser tentados nos casos refratários5.

Existem dados limitados que sugerem o benefício do uso de antibióticos na anemia hemolítica autoimune associada ao micoplasma. Não se espera um grande resultado terapêutico, já que o processo hemolítico está relacionado a mecanismo imunomediado, entretanto, o tratamento da infecção tem sido associado a uma resolução mais rápida do processo hemolítico em alguns casos4,11,18.

O paciente em questão não recebeu terapia antimicrobiana durante a evolução, mesmo após a confirmação da infeção por meio da sorologia, já que neste momento encontrava-se assintomático. A IVIG permitiu uma última transfusão sem nova hemólise importante e o desmame da corticoterapia foi lento. Seis meses após a alta, a criança encontra-se clinicamente bem, com função renal normal e sem anemia.

Este caso aponta para importância de se considerar a possibilidade de manifestações extrapulmonares da infecção pelo micoplasma, mesmo na ausência de sintomas pulmonares, em situações de anemias hemolíticas relacionadas a anticorpos reativos a frio.


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1. Médica especialista em Hematologia e Hemoterapia Pediátrica - Médica Pediatra no Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, MG, Brasil
2. Médica especialista em Hematologia e Hemoterapia Pediátrica - Hematologista Pediátrica preceptora do programa de residência médica em Hematologia e Hemoterapia Pediátrica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, MG, Brasil
3. Médica especialista em Hematologia e Hemoterapia Pediátrica - Hematologista Pediátrica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, MG, Brasil
4. Aluna de graduação do curso de Medicina - Aluna de graduação do curso de Medicina da Universidade de Uberaba, Uberaba, MG, Brasil

Endereço para correspondência:
Larissa Cristina Nascimento
Universidade Federal do Triângulo Mineiro - UFTM
Avenida Frei Paulino, n° 30, Bairro Abadia
Uberaba, MG, Brasil. CEP: 38025-180