Impacto da COVID-19 sobre a função tireoidiana de crianças e adolescentes: uma revisão integrativa

Lisboa, Uliana; Brito, João; Avó, Lucimar; Melo, Debora; Germano, Carla

doi:10.25060/residpediatr-2023.v13n2-1055

Artigo de Revisao - Ano 2023 - Volume 13 - Número 2

Impacto da COVID-19 sobre a função tireoidiana de crianças e adolescentes: uma revisão integrativa

Covid-19 impact on the thyroid function of children and adolescents: an integrative review

Uliana Pereira da Silva Lisboa; João Pedro Pereira Brito; Lucimar Retto da Silva de Avó; Debora Gusmão Melo; Carla Maria Ramos Germano

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar as alterações da função tireoidiana associadas à COVID-19 em pacientes pediátricos, sua etiologia, perfil clínico-laboratorial e evolução.
MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas bases PubMed, SciELO, LILACS e Google Scholar, entre janeiro de 2020 e julho de 2022, a partir da combinação dos descritores: COVID-19, função tireoidiana e população pediátrica, em conformidade com o MeSH e DeSC, em português, inglês e espanhol.
RESULTADOS: Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, 8 dos 842 artigos encontrados foram considerados elegíveis para revisão, totalizando uma amostra de 288 pacientes, com 1 mês a 18 anos, acometidos por várias formas de alteração da função tireoidiana relacionadas à COVID-19, dentre as quais, tireoidite subaguda, elevação do TSH em pacientes com síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica, síndrome do doente eutireoidiano e hiper ou hipotireoidismo autoimune, diagnosticados após COVID-19 ou exacerbados pela infecção. Os artigos sugerem que avaliações periódicas da função tireoidiana em crianças e adolescentes acometidos pela COVID-19 podem permitir rastreio de pacientes assintomáticos e elucidar precocemente quadros clínicos associados a patologias tireoidianas no período pós-infecção pelo SARS-CoV-2.
CONCLUSÕES: Os artigos analisados, apesar do pequeno número, trazem casos ilustrativos de alterações da função tireoidiana na população pediátrica relacionadas à infecção pela COVID-19. Os trabalhos apontam a necessidade de mais estudos em crianças e adolescentes para definir de forma mais precisa a evolução desses quadros tireoidianos, a melhor forma de rastreio e o seu manejo mais adequado, considerando que o funcionamento tireoidiano é essencial para um pleno desenvolvimento pediátrico.

Palavras-chave: Doenças da glândula tireoide, Hormônios tireóideos, Covid-19, Criança, Adolescente.

ABSTRACT

OBJECTIVE: To evaluate changes in thyroid function associated with COVID-19 in pediatric patients, their etiology, clinical and laboratory profiles, as well as evolution.
METHODS: we ran a search in PubMed, Scielo, Lilacs and Google Scholar databases, between January 2020 and July 2022, through the combination of the keywords: COVID-19, thyroid function, and pediatric population, in accordance with MeSH and DeSC, and in Portuguese, English and Spanish.
RESULTS: After applying the inclusion and exclusion criteria, 8 of the 842 papers found were considered eligible for review, totaling a sample of 288 patients, aged 1 month to 18 years, affected by different forms of thyroid disfunctions related to COVID-19, including subacute thyroiditis, TSH elevation in patients with pediatric multisystem inflammatory syndrome, euthyroid sick syndrome, and autoimmune hyper or hypothyroidism diagnosed after COVID-19 or exacerbated by the infection. The papers suggest that periodic assessment of thyroid function in children and adolescents affected by COVID-19 may enable screening of asymptomatic patients and early clinical conditions associated to thyroid pathology in the post-SARS-CoV-2 infection period.
CONCLUSIONS: The analyzed papers, despite their small number, are relevant because they describe illustrative cases of thyroid dysfunction related to COVID-19 infection in the pediatric population. This study also points to the need for further studies in children and adolescents to define more precisely the evolution of these thyroid disfunctions, the best way to investigate them, and their most appropriate management, considering that thyroid function is essential for a full pediatric development.

Keywords: Thyroid diseases, Thyroid hormones, Covid-19, Child, Adolescent.

INTRODUÇÃO

As consequências da infecção pelo SARS-CoV-2 na função tireoidiana de adultos estão bem estabelecidas em relação à sua etiologia, manifestações clínica e evolução, com várias revisões sistemáticas sobre o assunto.Nãohá, porém, revisões equivalentes que tratem do tema na população pediátrica.

Este trabalho foi planejado a partir da identificação dessa lacuna e teve por objetivo elaborar uma revisão integrativa da literatura acerca do impacto da infecção comprovada por COVID-19 na função tireoidiana de pacientes pediátricos, sua etiologia, perfil clínico-laboratorial e evolução.

METODOLOGIA

Estudo desenvolvido em conformidade com as recomendações do PRISMA 2020 – Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses. Apresenterevisão buscou responder à seguinte pergunta de pesquisa: “Quais são as alterações da função tireoidiana associadas à infecção pela COVID-19 em indivíduos de 1 mês a18anos,sua etiologia,perfil clínico-laboratorial eevolução?”, elaborada no formato PICO¹.

Estratégia de busca

A busca na literatura foi desenvolvida entre janeiro de 2020 e julho de 2022, e foi realizada por dois pesquisadores de forma independente nas seguintes bases de dados: PubMed (National Libraryof Medicine),LILACS (Literatura Latino-americana edo Caribe em Ciências da Saúde), SciELO (Scientific Electronic Library Online) e Google Scholar. As combinações sintáticas de descritores, em conformidade com o MeSH e DeSC, constam na Tabela 1.

Seleção dos estudos

Aseleção eorganização dos artigos,observando os critérios de elegibilidade, foi feita por meio do uso da plataforma Rayyan ( https://www.rayyan.ai/ ), de forma independente, por dois pesquisadores (Fluxograma 1).

Critérios de inclusão: disponibilidade do artigo na íntegra nas bases de dados selecionadas; artigo em português, inglês ou espanhol; intervalo de publicação entre janeiro de 2020 e julho de 2022;amostra do estudo compostapor indivíduos entre1mês e18 anos,não exclusivamente;artigos com descritores ou palavras-chave relacionados à temática proposta presentes no título ou resumo.

Critérios de exclusão: artigos cujotítuloouresumonão mostrou relevância para a questão de pesquisa; artigos em duplicata, que abordavam o mesmo tema, escrito pelos mesmos autores, num mesmo período detempo; aqueles em quea infecção por COVID-19 não foi confirmada por meio de exames de RT-PCR, sorológico ou de pesquisa de antígenos; artigos que não avaliaram a função tireoidiana dos participantes através da dosagem de T4 livre/total e TSH; artigos que abordaram a temática exclusivamente em adultos ou que não avaliaram de forma separada os dados de crianças e adolescentes; artigos sobre como as alterações tireoidianas impactaram no curso da COVID-19 ou nos impactos da vacinação contra COVID-19 na função tireoidiana; artigos em formato de pré-prints, editoriais, capítulos de livros, guidelines, resumos de conferências, monografias, teses ou dissertações.

Nos casos de discordância entre os pesquisadores sobre a seleção dos artigos pertinentes ao estudo, a divergência foi solucionada por meio do debate entre os pesquisadores, com auxílio de um terceiro pesquisador com experiência no tema pesquisado.

Ao final da seleção, foi realizada uma leitura analítica dos estudos selecionados, seguida por extração dos dados e sua organização em planilhas, com a finalidade de ordenar e sumarizar os principais resultados.

Análise da qualidade metodológica dos artigos

Os artigos selecionados foram classificados de acordo com seu nível de evidência, levando em consideração o tipo de estudo, segundo critérios adaptados de Fineout-Overholt et al. (2005)².

RESULTADOS

Os 8 artigos selecionados para a revisão foram: 1 relato de caso detireoiditesubaguda (SAT);1 série de casos com 23 pacientes acometidos por síndrome do doente eutireoidiano (SDE); 1 relato de caso de doença de Graves (DG) em um paciente sem histórico tireoidiano;1relato decaso sobrecrisetireotóxica emuma paciente com histórico prévio de DG; 1 relato decaso de gêmeos com hipotireoidismo portireoiditeautoimune;1estudo decaso-controlesobre os preditores da síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P) V; 1 estudo de caso-controle sobre os impactos da SIM-P na função tireoidiana; 1 relato de caso de hipotireoidismo por tireoidite autoimune associado à insuficiência adrenal, com piora clínica importante associada à COVID-19.

Na Tabela 2, estão sumarizados os principais dados bibliográficos dos artigos.

A Tabela 3 apresenta os dados do tamanho amostral, a distribuição entre os sexos e a faixa etária para cada um dos 8 artigos que compuseram a revisão.

Em relação ao quadro clínico-laboratoriale sua evolução,no artigo de Brancatellaet al. (2020)³ (artigo 1),a pacienteapresentou-seao serviço desaúdecomfebresúbita (37,5°C),fadiga,palpitações e cervicalgia anterior com irradiação para a mandíbula, decorridos 15 dias após o diagnóstico de infecçãopor COVID-19.Foidescartado históricopréviode patologia tireoidiana por exames coletados cerca de 1 mês antes do quadro clínico. A avaliação laboratorial mostrou elevaçãoda tiroxina livre (T4L) e triiodotironina livre (T3L) e tireotropina (TSH) indetectável, TGAb e TPOAb positivos e anticorpos para o receptor de TSH negativos. A velocidade de hemossedimentação (VHS), proteína C-reativa (PCR) e a contagem de glóbulos brancos mostraram-se elevados.A paciente também foisubmetida à ultrassonografia da tireoide, que indicou múltiplas áreas hipoecogênicas difusas bilateralmente. Foi diagnosticada SAT einiciada terapia com prednisona, com resolução total dos sintomas em 1 semana. Após pouco mais de um mês,estando a paciente assintomática,os testes funcionais da tireoideeos marcadores inflamatórios alcançaramos parâmetros de normalidade.

O estudo de Calcaterra et al. (2021)⁴ (artigo 2) avaliou a função tireoidiana em pacientes pediátricos com SIM-P associada à COVID-19. Os pacientes do estudo foram diagnosticados com síndrome do doente eutireoidiano (SDE), definido como qualquer resultado anormal da função tireoidiana na presença de doença crítica e ausência de anormalidade pré-existente do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (HHT). Os autores ainda destacaram que as medições dos hormônios tireoidianos (HT) foram feitas antes da instituição de tratamento para SIM-P, que poderia alterar os níveis deHT. ASDE foi observadadeformaconcomitanteàSIM-Pemmais de 90% da amostra, com média de tempo de hospitalização de 12 dias e remissão total do quadro clínico-laboratorial,sendo que houve uma queda de T3L mais expressiva naqueles que necessitaram de terapia intensiva e uso de corticoides.

No relato detireoidite autoimune do artigo 3⁵, um paciente de 13 anos, sem histórico médico importante e sem histórico prévio de doença tireoidiana, desenvolveu DG e psoríase após 8 semanas de infecção leve por COVID-19 confirmada. Após 4 meses (tempo do segmento), o paciente mantinha sintomatologia e alteração do TSH, mesmo após normalização do T4L, em vigência de terapia com metimazol.

A segunda descrição de tireoidite autoimune (artigo 4)⁶ tratoudocasode uma paciente com históricopréviode miocardiopatia dilatada e DG, que desenvolveu crise tireotóxica durante infecção confirmada por COVID-19, recebeu tratamento com metimazol e outras medicações específicas parasuacondição cardíaca,havendo melhora do quadro clínico e diminuição gradual dos níveis T3 e T4L durante a internação. No artigo, não foi relatada a evolução ambulatorial do quadro tireoidiano.

O artigo 5⁷ descreveu um caso dehipotireoidismo autoimune laboratorial iniciado 8 semanas após infecção por COVID-19 de leve intensidade, em gêmeos previamente saudáveis, sendo que apenas um deles (paciente-índice) apresentou sintomas compatíveis com hipotireoidismo. A paciente-índice apresentou, 6 semanas após diagnóstico de COVID-19, crescente diminuição do apetite, apatia, fadiga e queda de cabelo. Após investigação laboratorial, foi estabelecido diagnóstico de hipotireoidismo autoimune. Já seu irmão, apesar da ausência de sintomatologia, demonstrou alterações laboratoriais compatíveis com hipotireoidismo autoimune. Ambos receberam terapia com levotiroxina sódica 25μg/dia, havendo normalização clínico-laboratorial em 6 semanas.

Em relação ao estudo de caso-controle do artigo 68, todos os indivíduos apresentaram valores normais de TSH. 97,2% das crianças acometidas pela SIM-P apresentaram T3L baixo, sendo este valor ainda menor nos que necessitaram de terapia intensiva, em contraste com 5,6% de T3L baixo no grupo saudável. O T4L mostrou-se abaixo do valor de normalidade em 2,8% do grupo SIM-P e em 1,4% do grupo saudável.

No estudo decaso-controledo artigo 7⁹, as crianças acometidas pela SIM-PapresentaramTSH significativamentemais elevado do que as crianças saudáveis. Ambos os grupos demonstraram níveis de T4L dentro dos valores de referência, sem diferença estatística entre os grupos. Assim, as crianças não demonstraram patologia tireoidiana, apenas um aumento significativo do TSH naquelas acometidas pela SIM-P, sendo que os autores sugeriram a elevação dos valores de TSH como potencial preditor de SIM-P.

O artigo 8¹⁰ descreveu um caso de hipotireoidismo autoimune associado à insuficiência adrenal primária descompensado por infecção por COVID-19. No início, a sintomatologia foi interpretada como SIM-P relacionada à COVID-19. Na apresentação ao serviço médico, a paciente referia estar há 1 semana com febre, letargia, diarreia e vômitos. Três semanas antes, teve exposição domiciliar à COVID-19, com teste negativo para COVID na época, entretanto, na admissão hospitalar, os anticorpos SARS-CoV-2 PCR e IgG estavam positivos. Não foi especificado o tempo de internação e as condições da alta hospitalar, bem como detalhes do seguimento. Os autores relataram apenas que, algumas semanas após a alta, a paciente teve perda capilar multifatorial secundária a possível alopecia areata,eflúvio telógeno ehipotireoidismo, quese resolveu sem tratamento e que, durante 2 meses de seguimento, a paciente relatou ter menstruado duas vezes no intervalo de 3 semanas, diferente de seu padrão normal.

DISCUSSÃO

Tireoidite subaguda e COVID-19

A tireoidite subaguda (SAT) possui uma forte relação com quadros virais, sendo que dados provenientes de estudos, especialmente relatos de casos em adultos, sugerem a COVID-19 como mais um potencial gatilho viral para o desenvolvimento da SAT¹¹.

No relato de caso de SAT incluído no presente estudo, o quadro clínico-laboratorial evidenciou uma condição autolimitada.

Em relação aos achados na população adulta, a revisão de Viola et al. (2022)¹² fornece um panorama comparativo dos achados referentes à SAT relacionada à COVID-19, a partir de uma amostra de 69 pacientes, com idade média de 39,8 anos e predominância dosexofeminino (71%).O tempoentre o diagnóstico de COVID-19 e o aparecimento dos sintomas tireoidianos foi, em média, 32 dias (intervalo: 0-224 dias). Cervicalgia foi observada em todos os pacientes, além de fadiga, febre, odinofagia e sintomas de tireotoxicose (palpitações, taquicardia e perda de peso).

Sobre os exames laboratoriais, valores compatíveis com tireotoxicose foram demonstrados em 68 pacientes testados e a PCR e VHS mostraram-se elevadas em, respectivamente, 60 e 63 pacientes. A ultrassonografia de tireoide revelou áreas hipoecoicas e não homogêneas sugestivas de SAT em 65 dos 67 pacientes que realizaram o exame, e na cintilografia da tireoide, a captação foi baixa ou ausente nos 12 pacientes que realizaram o exame.

No que concerne ao tratamento, 48 pacientes foram tratados com esteroides, 14 com anti-inflamatórios não esteroidais, 4 com AINEs e esteroides, 1 com hidroxicloroquina, 2 pacientes foram acompanhados sem tratamento e 5 pacientes receberam betabloqueadores para sintomas de tireotoxicose. Os sintomas dolorosos desapareceram após poucos dias de tratamento em todos os pacientes.

O estado funcional da tireoide ao final do seguimento de 8 semanas foi relatado em 52 pacientes, sendo que 64% estavam eutireoidianos e 36% hipotireoidianos, o que revelou um aumento significativo na incidência de hipotireoidismo pós-SAT em relação ao período pré-COVID-19 (10%). Os autores concluíram que a sintomatologia, achados laboratoriais e ultrassonográficos foram semelhantes nos casos de SAT pós-COVID-19, entretanto os resultados sugeriram um processo inflamatório mais acentuado na SAT associada à infecçãopor SARS-CoV-2, oque justificaria a ocorrência de maiores taxas de hipotireoidismo.

Após análise dos casos de SAT pós-COVID-19, Ladani et al. (2021)¹³ sugerem que, no período subsequente à infecção pelo novo coronavírus, naqueles que apresentarem fadiga persistente, sintoma muito frequente na síndrome pós-COVID-19, a tireoidite subaguda seja considerada dentre os possíveis diagnósticos diferenciais.

Síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P) e alterações tireoidianas

ASIM-Pcaracteriza-sepor um quadro gravecomdisfunção em múltiplos órgãos e aumento significativo de marcadores inflamatórios, associado à COVID-19. Embora a fisiopatologia não seja completamentecompreendida,postula-sequeuma alta carga viral, combinada a uma resposta antiviral lenta que retarda o clearence viral, pode levar a uma intensa resposta inflamatória sistêmica que resulta na SIM-P¹⁴.

No estudo 7, de Jatczak-Pawlik et al. (2022)⁹, os autores enfatizaram a importância de caracterizar bem a SIM-P, devido a sua ampla gama de sintomas e possibilidade de confusão com outras patologias, o que aumentaria o tempo para diagnóstico, podendo inclusive determinar um maior risco de morbidade, complicações no longo prazo e até mortalidade.

No artigo de Calcaterra et al. (2021)⁴, incluído nesta revisão, os autores concluem, a partir da importante incidência de SDE encontrada entre indivíduos com SIM-P, que incluir uma análise do perfil endocrinológico pode ajudar a elucidar o impacto da COVID-19 na saúde das crianças e auxiliar na construção de uma melhor estratégia de manejo e acompanhamento de longo prazo.

Síndrome do doente eutireoidiano e COVID-19

A SDE apresenta uma constelação de alterações dos hormônios tireoidianos, apresentando-se classicamente com T4 normal ou baixo, T3 baixo, concentrações plasmáticas altas de rT3 e uma relação T3/rT3 baixa na ausência de TSH elevado, estando associada a quadros de doença grave em todas as faixas etárias, tendo como possíveis causas fisiopatológicas alterações periféricas do metabolismo tireoidiano na fase aguda da doença e alterações centrais do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (HHT) na doença crítica prolongada¹⁵.

Acredita-se que a diminuição do TRH tenha como causa a ação de mediadores inflamatórios atuando no núcleo paraventricular do hipotálamo. Estes determinam uma maior produção local de T3, por aumento da expressão e atividade do mRNA do gene da deiodinase 2 (DIO2) nos tanócitos, em combinação com a diminuição do mRNA do gene da deiodinase 3 (DIO3) nos neurônios, o que resulta num feedback negativo sobre a produção de TRH¹⁶. Já a nível periférico, as modificações incluem alterações na expressão e atividade das desiodases, na expressão dos receptores do hormônio tireoidiano e nas concentrações de proteínas transportadoras pelo hormônio tireoidiano. Dentre as alterações periféricas, acredita-se que no fígado a expressão e a atividade do gene DIO1 estejam reguladas negativamente¹⁶.

Pesquisas com roedores apontaram uma diminuição na expressão de mRNA dos receptores TRα e TRβ no fígado, que é dependente da gravidade e duração da doença crítica, ocorrendo menor expressão hepática de TRα e TRβ durante a doença aguda, mas não durante a doença crônica¹⁶. Também foi encontrado, em adultos criticamentedoentes,um aumento dedesiodasetipo 3nas amostras de fígado e de músculo esquelético, que estaria relacionada com a alteração no metabolismo dos hormônios tireoidianos observada na SDE,em que há aumento periférico de rT3 ediminuição de T3¹⁵. Outra explicação para a alteração da relação entre T3 e rT3, especialmente durante a fase aguda do adoecimento ou de outros tipos severos de estresse físico, está relacionada à redução nos níveis de proteínas transportadoras de hormônio tireoidiano, além da queda da afinidadedeligação,o quefaz com quehormônio esteja mais acessível aos processos de depuração¹⁷.

Uma revisão narrativa de 2009¹⁸ que avaliou as características da SDE em crianças, sugere que tanto a síndrome doente eutireoidiano poderia representar um mecanismo adaptativo para diminuir os efeitos catabólicos em doenças críticas quanto a SDE poderia também ser uma ação “mal adaptativa”, em que a diminuição dos níveis de hormônios tireoidianos causaria, ou pelo menos se associaria, à deterioração fisiológica e clínica dos doentes. Nesse sentido, um estudo que discorreu sobre SDE em diversas faixas etárias — de prematuros a adultos —, indicou que as alterações periféricas agudas estariam ligadas ao possível caráter adaptativo da SDE, enquanto a supressão central do eixo HHT poderia não ser adaptativa e associada a pacientes mais graves e em estado crítico prolongado¹⁵.

No artigo de Calcaterra et al.(2021)⁴, a disfunção tireoidiana não se correlacionou diretamente com as variáveis relacionadas ao dano orgânico ou inflamação, mas sim aos perfis lipídicos e de resistência periférica à insulina. Tais resultados,sugerem os autores, corroboram a hipótese de que a SDE possa estar relacionada a um estado de hipercatabolismo, como uma resposta adaptativa para preservar a energia durante longos períodos de doença crítica. Nesse sentido, o artigo de Elvan-Tüz et al. (2022)⁸ também sugere que o perfil laboratorial dos pacientes está emconcordância com a teoria de que a SDE pode funcionar como um possível mecanismo de adaptação para conservar energia durante doenças críticas.

Uma recente coorte de 2023¹⁹ avaliou 33 pacientes pediátricos (25M/8F, 51,5% pré-púberes), sem histórico de patologias prévias ou de vacinação contra a COVID-19, hospitalizados por SIM-P, monitorando-os por 6 meses para averiguar as repercussões da SIM-P em diversos sistemas, como o endócrino. A duração mediana de internação foi de 12 dias, com 66,6% requerendo terapia intensiva e ao final do seguimento todos os pacientes apresentaram boas condições clínicas. Com relação à SDE, foi encontrada em aproximadamente 88% da amostra na admissão, e, ao fim do monitoramento, manteve-se em aproximadamente 12%, o que foi diferente do desfecho habitual da SDE, que é de normalização da função tireoidiana.

Em relação à SDE relacionada à COVID-19 na população adulta, uma análise retrospectiva²⁰ que avaliou 46 registros consecutivos de pacientes hospitalizados pela COVID-19, concluiu que doentes internados devido à infecção por COVID-19 podem apresentar SDE, sendo o T3L E TSH mais baixos naqueles clinicamente mais graves. Outra revisão recente²¹ trouxe que a SDE pode ser encontrada tanto em indivíduos com sintomas graves de COVID-19 como naqueles com sintomas leves ou moderados que não requerem cuidados críticos, destacando um estudo retrospectivo em que se observou concentrações mais baixas de TSH e T3L em 50 pacientes com COVID-19, quando comparados com pacientes com pneumonia de outras etiologias com quadros de gravidade similar e controles saudáveis. Ainda, em estudo²² com um grupo de pacientes admitidos com suspeita de COVID-19, aqueles que tinham COVID-19 confirmada apresentaram concentrações de TSH e T4L mais baixas do que os que não tinham, e a revisão de Çabuk et al. (2022)²³ apontou que o TSH e T3L séricos dos pacientes declinaram à medida que a infecção por COVID-19 progrediu.

Por outro lado, não há suporte na literatura para definir com clareza se intervenções destinadas a normalizar as concentrações de HT em pacientes com SDE, na vigência de doença crítica, seriam benéficas. Mais estudos são necessários, especialmente na população pediátrica, em que os dados da literatura são ainda mais escassos¹⁵.

Tireoidite autoimune e COVID-19

O espectro das doenças autoimunes da tireoide (DAIT) abrange desde a doença subclínica, que se manifesta apenas através da presença de autoanticorpos direcionados a antígenos tireoidianos e alterações do TSH, com hormônios tireoidianos normais, até a doença clínica propriamente, sendo as principais DAITs a THeaDG,caracterizadas porhipotireoidismo ehipertireoidismo, respectivamente²⁴.

Embora haja apenas um curto espaço de tempo desde o início da pandemia de SARS-CoV-2, há dados indicativos de que a COVID-19 poderia apresentar, dentre as suas complicações tardias, distúrbios autoimunes diversos, incluindo tireoidianos²⁵.

Dentre os principais mecanismos relacionados à atuação dos processos infecciosos como gatilhos ambientais na indução de autoimunidade, aventam-se como hipóteses a disseminação de epítopos, ativação de espectadores, mimetismo molecular e reação cruzada. Hipotetiza-se que o mimetismo molecular é um dos mecanismos possíveis para a DG, levando à quebra da tolerância imunológica ao TSHR, dando início à doença²⁴. Acredita-se que a COVID-19 poderia potencialmente atuar como mais um gatilho viral relacionado à patogênese da tireoidite autoimune em indivíduos predispostos, bem como atuar na exacerbação em patologia tireoidiana autoimune prévia por meio de mecanismos fisiopatológicos similares, iniciados seja pela lesão tecidual secundária à infecção direta possibilitada pela presença de receptores virais ECA-2 e TMPRSS2 na tireoide, ou então por uma desregulação imune²⁶. Ainda, estudos experimentais indicaram que anticorpos produzidos contra o SARS-CoV-2apresentaramreatividadecruzada a diferentes grupos deantígenos teciduais,incluindo tireoidianos²⁷.

Na população pediátrica, a sugestão de correlação entre COVID-19 e doenças tireoidianas autoimunes surgiu a partir dos quatrorelatos de caso incluídos neste estudo.Noartigo de Qureshi e Bansal (2021)⁵, os autores sugerem que diversas condições médicas,incluindo patologias da tireoide, podem ser confundidas com a síndromepós-COVID-19,requerendo do profissional uma avaliação clínica minuciosa e solicitação de exames para a detecção de uma etiologia específica. Adicionalmente, na discussão, recomendam avaliação da função tireoidiana em pacientes pediátricos que apresentarem fadiga, tontura e perda de peso, uma vez que esses sintomas podem ser indicativos precoces de DG.

Já no artigo de Das et al. (2021)⁶, os autores ressaltam que pacientes com DG podem apresentar alto risco de precipitação de crise tireotóxica com a infecção por SARS-CoV-2, devido à sua propensão a causar disfunção sistêmica de múltiplos órgãos e que, por esse motivo, esses indivíduos devem realizar seguimento clínico-laboratorial minucioso na vigência dessa patologia. No estudo de Sakaleshpur et al. (2022)⁷, há a recomendação de que em crianças com mais de uma doença autoimune sejam investigados polimorfismos genéticos relacionados à incidência de outras doenças autoimunes, o que não difere da recomendação em casos semelhantes não relacionados à infecção por COVID-19.

Vale ainda destacar os achados de Donner et al. (2023)²⁸, que avaliaram retrospectivamente todos os novos diagnósticos de DG em pacientes de 0 a 18 anos de um hospital pediátrico terciário, entre 01/01/2018 e 31/12/21, totalizando 51 pacientes. Entre os principais achados, foi descrito um aumento de duas vezes na incidência de DG durante a pandemia de COVID-19, comparativamente ao período pré-pandêmico. Laboratorialmente, não houve alterações significativas entre os períodos pré ou pós-pandemia, contudo foi observado durante a pandemia um agravamento da sintomatologia simpática, o que resultou num uso maior de betabloqueadores. Os autores sugerem que esse achado poderia tanto estar relacionado à maior demora dos pacientes em buscar os serviços de saúde, bem como pela situação de intenso estresse gerada pela pandemia, que poderia funcionar como um gatilho ambiental para o desenvolvimento da DG ou resultar no agravamento de sua sintomatologia.

McCowan et al. (2023)²⁹ compararam as disfunções tireoidianas em crianças de um hospital pediátrico terciário, pré e pós-pandemia da COVID-19. O estudo contemplou uma amostra de 244 pacientes, com idade mediana de 11,5 anos, com dados coletados entre 1º de janeiro de 2016 e 31 de dezembro de 2021. Do total da amostra, 18% eram hipertireoidianos (77% no período pré e 23% pós-pandemia) e 82% hipotireoidianos (70% pré e 30% pós-pandemia).Noestudo, nãoforam demonstradas diferenças estatisticamentesignificativas na bioquímica,presença deanticorpos ou características clínicas das crianças hipo e hipertireoidianas, no período pré comparado ao pós-pandemia. Naqueles com hipotireoidismo, foi constatado apenas um aumento nos casos que não necessitaram de tratamento, isto é, quadros transitórios (70,0% vs. 49,6% pré-pandemia).

O artigo de Flokas et al. (2022)¹⁰, por outro lado, foi o primeiro relato de síndrome poliglandular autoimune 2 (SAF 2) no contexto de infecçãopor COVID-19, em paciente pediátricoque de início apresentava sintomas sistêmicos graves semelhantes à SIM-P. Os autores destacaram o papel incerto da COVID-19 na etiopatogenia da SAF 2, embora a infecção viral possa ter contribuído para a rápida progressão da insuficiência adrenal e do hipotireoidismo, concluindo que nos pacientes suscetíveis, incluindo aqueles com histórico de condições autoimunes, pode ser prudente a vigilância clínica de manifestações de outras condições autoimunes que possam ser desencadeadas pela COVID-19.

Na população adulta, a revisão sistemática de Tutal et al. (2022)²⁵ avaliou a ocorrência de tireoidite autoimune ou exacerbaçãode doença subjacente da tireoide apósa infecçãopor COVID-19, totalizando 20 pacientes, com predominância feminina e idade média de 40 anos. Os achados incluíram 14 casos de DG, 5 de TH e 1 tireoidite pós-parto, desencadeados ou exacerbados por quadro de COVID-19 concomitante ou entre 7 e 90 dias após a infecção. Sobre a gravidade dos casos de COVID-19, 4 necessitaram de internação, 4 não tinham dados sobre internação e os demais não foram internados. Os desfechos dividiram-se entre eutireoidismo em 9 pacientes (intervalo de 3 meses), melhora de sintomas e/ou bioquímica em 9 pacientes (intervalo de 3 dias a 1 mês) e 2 mortes.

Em suma, os dados coletados nesta revisão apontam para a necessidade de mais estudos que avaliem a relação entre a COVID-19 e doenças tireoidianas, uma vez que os dados disponíveis sobre a população pediátrica ainda são escassos. Além disso, nos estudos publicados, o acompanhamento das crianças somente foi realizado numcurto prazo,o quelevanta questões sobreo prognóstico em longo prazo das patologias tireoidianas desencadeadas ou exacerbadas pela COVID-19, já que alguns dados sugerem evolução diferente da habitual em determinadas patologias tireoidianas relacionadas à Covid-19 (DG, SDE). Portanto, avaliações periódicas da função tireoidiana em crianças e adolescentes acometidos pela COVID-19 podem permitir rastreio de pacientes assintomáticos e elucidar precocemente quadros clínicos associados a patologias tireoidianas no período pós-infecção pelo SARS-CoV-2, possibilitando a escolha de abordagens diagnósticas, terapêuticas e de seguimento mais adequados para esses indivíduos.

CONCLUSÃO

Embora atualmente a literatura sobre o tema seja extremamente limitada, os estudos sugerem a possibilidade de alterações tireoidianas de forma concomitante ou posterior à COVID-19 na população pediátrica, com apresentações clínicas em diferentes graus de gravidade. Entre as alterações, encontram-se a SAT, SDE, hipo e hipertireoidismo autoimune, além de crise tireotóxica em paciente com histórico prévio de DG.

Apesar do pequeno tamanho amostral e da composição principal desta revisão ter consistido de relatos e séries de caso, como colocaVandenbroucke(2001)³⁰,essesformatostêmseu lugar de valor para o progresso médico, devido à alta sensibilidade para detectar novidades, funcionando como disparadores de novas ideias na medicina. Ainda,considerando as limitações metodológicas dos artigos incluídos, os casos encontrados são ilustrativos das diversas alterações tireoidianas potencialmente associadas com a COVID-19, e apresentam relevância na medida em que podem servir de referência para orientar futuros estudos em crianças e adolescentes que tenham como objetivo definir de forma mais precisa como os quadros de COVID-19 impactam na função tireoidiana em curto e longo prazo. Esse dado é importante para estabelecer qual a melhor forma de rastreio e seguimento dessas alterações e seu manejo mais adequado, considerando que o funcionamento tireoidiano éessencial para um pleno desenvolvimento pediátrico.

AGRADECIMENTOS

Ao CNPQ pelo financiamento da pesquisa.

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Universidade Federal de São Carlos, Medicina - São Carlos - São Paulo - Brasil
Endereço para correspondência:
Carla Maria Ramos Germano
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Data de Submissão: 27/02/2023
Data de Aprovação: 12/03/2023