Um paciente com dermatite eczematoide e infecções recorrentes. Qual o seu diagnóstico?

Figura 1. Tumoração em região axilar direita, móvel, hiperemiada e quente, com área violácea central e flutuação.

Figura 2. Radiografia simples de tórax - imagens bolhosas em terço superior do hemitórax direito e terço inferior do hemitórax esquerdo

A) Imunodeficiência comum variável
B) Discinesia ciliar primária
C) Doença granulomatosa crônica
D) Síndrome de Wiskott- Aldrich
E) Síndrome de hiper-IgE

As síndromes de hiper-IgE representam um grupo de imunodeficiências primárias caracterizadas por níveis significantemente elevados de IgE, infecções cutâneas (bolhas e abscessos frios) e pulmonares recorrentes e eczema^1-4.

Foi inicialmente descrita por Davis em 1966, que estabeleceu a denominação de síndrome de Job em referência à figura bíblica que padecia de lesões cutâneas.

Em 1972, Rebeca Buckley associou a síndrome com níveis elevados de IgE⁵.

Entre as síndromes de imunodeficiência primária que cursam com produção aberrante de IgE temos a síndrome de hiper-IgE, a síndrome de Wiskott-Aldrich, a imunodesregulação, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada a X (IPEX), a síndrome de Omenn e a síndrome de Di George completa atípica.

Joshi et al.⁶, a partir da experiência de 10 anos num centro de cuidados terciários, observaram que 90% dos pacientes atendidos com valores de IgE > 2000 UI/ml não tinham síndrome de hiper IgE. Setenta e sete por cento (77%) dos casos tinham doenças atópicas. Os achados sugeriram também que níveis muito elevados de IgE sem outras características ou história familiar da síndrome não são um fator que, isoladamente, permita o diagnóstico⁶.

Por outro lado, o nível de IgE varia com a idade. Geralmente, é indetectável no sangue do cordão e atinge os níveis do adulto no decorrer de anos. Tendem a diminuir na vida adulta, podendo normalizar, apesar da persistência de anormalidades clínicas^6,7.

A) Rash
B) Pneumonia
C) Hepatoesplenomegalia
D) Craniossinostose
E) Sepsis

A maioria dos pacientes tem história de rash neonatal⁸.

Em geral, é um rash papuloso que evolui para pústulas e que frequentemente se inicia na face e couro cabeludo, progredindo para o acometimento difuso. Pode estar presente ao nascimento. Evolui com melhora ou regressão total com antibióticos orais e corticosteroides tópicos ou pode ter um curso protraído, evoluindo para eczema crônico⁸.

O exame histológico evidencia dermatite espongiótica eosinofílica, foliculite eosinofílica e dermatite perivascular superficial e profunda com eosinófilos abundantes^8,9.

A) Lúpus neonatal
B) Doença de Kawasaki neonatal
C) Melanose pustular neonatal
D) Eritema tóxico
E) Histiocitose

Rashes neonatais podem acontecer como sinal de infecções bacterianas, virais, fúngicas, em imunodeficiências e outras doenças imunológicas, doenças genéticas, como consequência de fototerapia e outras situações clínicas¹⁰.

Todas as situações acima podem causar rash neonatal.

O diagnóstico diferencial do rash neonatal nas síndromes de hiper-IgE inclui a foliculite pustular eosinofílica, o eritema tóxico neonatal e a acne neonatal, também denominada pustulose cefálica neonatal⁸.

O rash da foliculite pustulosa eosinofílica é similar ao rash neonatal da síndrome de hiper IgE em distribuição, aspecto e características histológicas das lesões, porém aparece na maioria das vezes entre 5 e 10 meses de idade e não responde ao uso de antibióticos⁸.

O eritema tóxico neonatal (ETN) também apresenta lesões muito similares em aspecto, idade de início, distribuição e características histológicas, porém na SHIE as lesões são mais graves e de duração mais prolongada. O ETN, em geral, se manifesta no 1º ou 2º dia de vida, podendo estar presente ao nascimento. Costuma regredir por volta do 5º dia. Pode recorrer de forma mais leve 5 a 10 dias depois do 1º surto⁸.

A acne neonatal aparece, em geral, nas primeiras semanas de vida, com regressão completa em poucas semanas. Pode ser devida à ação de androgênios maternos que estimulam a proliferação dos queratinócitos do infundíbulo¹⁰.

A) Há um nível elevado de mastócitos na pele e nos pulmões.
B) Os pacientes apresentam níveis de IgE persistentemente elevados e acima de 2000 UI/ml.
C) O comprometimento ósseo, dentário e as alterações faciais estão ausentes na maioria dos casos do tipo 2.
D) As infecções recorrentes virais e por bactérias intracelulares são um marco da síndrome de Job.
E) O comprometimento neurológico é mais frequente no tipo 1.

Uma característica que é um marco na síndrome é a dosagem elevada de IgE, em geral acima de 2000 UI/ml, podendo em alguns casos ser superior a 100.000 UI/ml. Entretanto, esse ponto de corte pode não ser atingido especialmente em lactentes. Também num subgrupo de adultos, o nível de Imunoglobulina E decresce com a idade e pode estar dentro dos limites da normalidade, apesar da persistência dos sintomas^6,7.

A classificação mais recente do Comitê de Peritos da União Internacional de Sociedades de Imunologia inclui as Síndromes de Hiper-IgE no grupo das imunodeficiências primárias com síndromes bem definidas, classificando-as em 2 tipos^11,12:

Tipo I - forma autossômica dominante ou síndrome de Job (SHIE- AD)

Tipo II - forma autossômica recessiva (SHIE) com três subtipos:

Deficiência de DOCK8

Deficiência de TYK2

Origem desconhecida

As formas autossômicas dominantes são uma doença multissistêmica, e apresentam:

infecções cutâneas recorrentes com bolhas, abscessos frios e eczema (algumas vezes preenchendo os critérios para dermatite atópica);

infecções respiratórias e pneumonias recorrentes;

alterações ósseas, dentárias, vasculares e do tecido conjuntivo;

Os pacientes com o tipo I de SHIE têm alterações faciais grosseiras, que, entretanto, não são precoces e costumam estar presentes próximo da adolescência. Os pacientes se parecem mais entre si do que com os familiares;

Apesar da eosinofilia e dos níveis elevados de IgE não costumam apresentar fenômenos alérgicos.

Alterações neurológicas, infecções virais e por bactérias intracelulares são características do tipo II.

A) PGM3
B) STAT3
C) TYK2
D) STAT1
E) DOCK8

As imunodeficiências primárias são doenças raras resultantes de erros inatos da imunidade e geralmente seguem um padrão de herança mendeliana¹³.

Nos pacientes com SHIE foram detectados defeitos monogênicos no STAT3 (signal transducer and activator of transcription), em DOCK 8 (dedicator of cytokinesis 8) e TYK2 (tirosina quinase 2).

Nas formas autossômicas dominantes, a principal mutação identificada é no gene que codifica STAT3.

As formas autossômicas recessivas são causadas em sua maioria por mutações em DOCK8, mas também foram descritas mutações em TYK2 e na fosfoglicomutase 3 (PGM3).

As mutações em PGM3 interferem nas reações de glicosilação e podem causar quadros de imunodeficiência combinada grave ou quadro de SHIE. Diferentemente das outras formas autossômicas recessivas, apresentam dismorfismo facial e manifestações musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo^14,15.

A) Candida albicans
B) Streptococcus β hemoliticus
C) Staphylococcus aureus
D) Herpes vírus tipo 1
E) Vírus Varicela-Zoster

Um estudo multicêntrico francês que analisou 60 pacientes com deficiência de STAT3 confirmou achados previamente descritos. A maioria dos pacientes desenvolveu dermatite eczematoide crônica e todos tinham infecção cutânea pelo Staphylococcus aureus (SA), incluindo um caso de celulite da parede torácica causada por uma espécie positiva para a leucocidina Panton-Valentine^4,16.

Esses pacientes se beneficiam do tratamento com antibióticos orais específicos e de banhos em água clorada.

Nas formas autossômicas recessivas as infecções virais, principalmente cutâneas, são comuns. O Herpes vírus, o Papiloma vírus e o vírus do molusco contagioso foram os mais frequentes agentes¹⁷.

A) Micobactérias não tuberculosas, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus
B) Micobactéria tuberculosa, Pseudomonas aeruginosa e Aspergillus fumigatus
C) Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae e Aspergillus fumigatus
D) Serratia, Pseudomonas aeruginosa e micobactérias não tuberculosas
E) Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae

As pneumonias bacterianas recorrentes são uma característica das SHIE.

Os agentes mais comuns são O Staphylococcus aureus, o Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae^18-20.

Os sinais clínicos de inflamação como febre, tosse e produção de secreção podem estar ausentes, fato que pode retardar o diagnóstico e permitir o agravamento da doença²⁰.

As pneumonias costumam evoluir com sequelas como bronquiectasias, encontradas em pacientes com os tipos I e II. Porém, a formação de pneumatoceles é uma característica da Síndrome de Job^18-20.

À medida que essas alterações estruturais se desenvolvem, os agentes etiológicos passam a ser similares aos encontrados na fibrose cística, discinesia ciliar primária e em bronquiectasias de outras causas (Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus e micobactérias não tuberculosas)^18-21.

Infecções micobacterianas foram relatadas, mas são raras²². Foram descritos infecções locais e disseminadas pelo BCG, adenites, abscessos cutâneos e abscesso cerebral^22-24. Parece provável que a ocorrência de infecções micobacterianas na SHIE não seja incomuns em países onde o Mycobacterium tuberculosis seja endêmico²².

A) Candidíase mucocutânea
B) Pneumonia por Pneumocystis jirovecci
C) Aspergiloma pulmonar
D) Infecção intestinal por Cryptococcus
E) Meningite por Cryptococcus

A infecção oportunista mais comum é a candidíase mucocutânea^5,21.

Estudos recentes demonstraram que é decorrente de alterações no desenvolvimento e função da célula Th17⁸.

Manifesta-se tipicamente como onicomicose, vaginite e candidíase oral recorrente. A candídiase sistêmica é rara e é geralmente nosocomial²⁰.

Pneumonia por Pneumocystis jiroveci pode ocorrer em lactentes como sua primeira pneumonia²⁰.

A infecção por Cryptococcus e Histoplasma raramente são disseminadas. Esses fungos não são frequentes e causam infecções geralmente em sítios incomuns como intestino, laringe e língua⁷.

Doenças fúngicas invasivas na SHIeE são tipicamente vistas em adultos e atribuídas à lesão pulmonar decorrente de pneumonias bacterianas prévias²⁵.

A) Pneumatoceles
B) Bronquiectasias
C) Atelectasias
D) Hiperinsuflação
E) Derrame pleural

A presença de diversas anomalias imunológicas na presença de mutações do STAT3, incluindo deficiência imunológica seletiva, com susceptibilidade particular a infecções pulmonares e cutâneas, inflamação pulmonar anormal, com tendência à formação de pneumatocelos e bronquiectasias, e redução da capacidade de cicatrização²⁶.

A aparente associação de um defeito parcial da IL-17 com um fenótipo clínico menos grave, a única correlação genótipo-fenótipo imunológica seguramente estabelecida nesta síndrome continua a ser a susceptibilidade particular dos doentes com mutações do STAT3 para a formação de pneumatocelos, a qual vem de encontro aos achados in vitro já referidos e que demonstra também o papel crítico das vias reguladas pelo STAT3 no controle da lesão aguda nos tecidos das vias aéreas²⁶.

A forma recessiva não apresenta a característica de formação de pneumatoceles²⁶.