O gene SCN1A (cromossomo 2q24.3) é responsável pela produção da subunidade alfa (NaV1.1) do canal de sódio voltagem dependente neuronal tipo 1. A mutação em heterozigose deste gene pode ocasionar disfunção do canal, acarretando perda de excitabilidade em neurônios inibitórios GABAérgicos e, por conseguinte, hiperexcitabilidade cortical e epilepsia1.
O espectro das desordens epilépticas relacionadas à mutação é amplo2, variando de quadros autolimitados e responsivos a terapias antiepilépticas (ex.: convulsões febris), até encefalopatias epiléticas, como a síndrome de Dravet. Assim, não é frequente a correlação entre o tipo de mutação no gene SCN1A com um fenótipo convulsivo específico, mas sabe-se que variantes nonsense e missense no sensor de voltagem estão relacionadas a quadros graves3-6.
O controle de crises é muito importante para evitar morte súbita inexplicável em epilepsia (SUDEP) e porque, nos fenótipos mais graves, ocorrem crises prolongadas que levam à injúria permanente7,8. Entre os tratamentos mais indicados estão: clobazam, topiramato, ácido valproico, levetiracetam, fenobarbital, estiripentol (não liberado no Brasil), canabidiol e dieta cetogênica9,10. Aquelas cujo mecanismo de ação é bloquear os canais de sódio (ex.: lamotrigina, carbamazepina e fenitoína) devem ser evitadas2.
Este artigo objetiva relatar dois casos de encefalopatias epiléticas relacionadas à mutação no gene SCN1A, ressaltando a sua importância para o diagnóstico, prognóstico e escolha correta das medicações antiepiléticas.
RELATO DE CASO
Na Tabela 1 é possível encontrar os marcadores clínicos resumidos de ambos os casos, assim como suas respectivas mutações.
Escolar, 11 anos, gênero masculino, iniciou aos 4 meses crise tônico-clônica generalizada (TCG), associada à febre alta após vacina tetravalente. A partir de então, as crises TCG tornaram-se frequentes (4x/semana) e de duração prolongada (15-20 minutos). A introdução de ácido valproico e fenobarbital não trouxe benefício relevante, sendo necessária a substituição do primeiro por carbamazepina aos 2 anos, obtendo-se melhora parcial na frequência e duração das crises. Na evolução, surgiram outros fenótipos ictais, com crises mioclônicas e mioclônico-astáticas associadas a crises focais com generalização secundária, sendo necessário introduzir lamotrigina como terceira droga ao esquema.
Aos 6 anos, em esquema de politerapia anticonvulsivante (carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital e ácido valproico) e controle parcial da epilepsia, apresentou síndrome comportamental caracterizada por agitação motora e agressividade, e diante desse cenário clínico, com um eletroencefalograma (EEG) lentificado e sem atividade ictal, optou-se pela suspensão gradual da carbamazepina.
Aos 7 anos o paciente apresentou recrudescência das crises TCG, com aumento da frequência, duração, predomínio dos episódios durante o sono e intensificação durante a febre. A introdução de levetiracetam nessa época trouxe resposta terapêutica parcial das crises e do comportamento.
Entre 8-9 anos, as crises mioclônicas tornaram-se diárias e deflagravam as crises TCG, sendo necessário aumento das doses de lamotrigina e ácido valproico.
A lamotrigina foi retirada após o resultado do teste genético identificando a variante Chr2:166.848.051G>A em heterozigose no gene SCN1A (definindo um códon de parada na tradução proteica).
Aos 11 anos, o paciente faz uso de fenobarbital, ácido valproico, levetiracetam e clobazam, com remissão completa das crises mioclônicas e apenas alguns escapes de crises focais e TCG.
Em relação ao desenvolvimento neuropsicomotor, aos 13 meses passou-se a observar atraso para as condutas cognitiva, linguagem e relação pessoal-social. Atualmente, é evidente a deficiência intelectual grave.
Na história familiar havia relato de dois tios paternos e dois primos paternos com epilepsia.
Ao exame físico observa-se uma síndrome atáxica desde o início do acompanhamento (4 anos), cuja etiologia pode estar relacionada à própria encefalopatia epilética e também à hipoplasia de vermis cerebelar evidente na ressonância nuclear magnética (RNM) de crânio.
Os EEG realizados ao longo dos anos apresentavam lentificação difusa e predomínio de ondas agudas bilaterais em região frontal.
Caso 2:
Pré-escolar, 4 anos, gênero feminino, sem intercorrências gestacionais e perinatais, apresentou crises aos 26 dias de vida caracterizadas por cianose central, hipotonia e olhar fixo fugazes (<1 min), seguido, após 15 minutos, de crise TCG. Na ocasião, a triagem para infecção de sistema nervoso central, EEG e ultrassonografia transfontanela foram normais.
Com 1 ano, em vigência de febre, a paciente apresentou crise TCG por mais de 40 minutos, cessando apenas com uso de medicação intravenosa. Após este evento, as crises tornaram-se quinzenais, de ocorrência durante o sono, e caracterizadas por versão ocular, roncos e hipertonia. Aos 18 meses apresentou evento semelhante de duração prolongada e, a partir desse momento, surgiram crises TCG durante o dia, deflagradas por irritabilidade/euforia e hipertermias discretas (37 e 37,5 ºC).
Aos 2 anos e 4 meses, na troca de carbamazepina por ácido valproico, houve exacerbação das crises com mudança de semiologia (versão ocular vertical, lateralização cefálica repetitiva e arresponsividade), de longa duração (1 hora), abortadas apenas com medicação venosa.
Aos 2 anos e 6 meses, em vigência de infecção do trato urinário (ITU), a paciente apresentou crise TCG com duração de 5 horas, evoluindo com quatro paradas cardíacas, quatro meses de internação em UTI para controle do estado de mal epilético e realização de gastrostomia por encefalopatia hipóxico-isquêmica sequelar. A politerapia com levetiracetam, fenobarbital, oxcarbazepina e clobazam resultou em controle total das crises nesta ocasião.
Aos 4 anos, surgiram crises focais motoras clônicas em cabeça (lateralização) e membro superior direito 8-10 vezes/dia associadas a múltiplas mioclônicas.
O esquema terapêutico foi alterado após teste genético que identificou a variante Chr2:166.895.946C>T em heterozigose no gene SCN1A. Encontrando-se, no momento, em uso de levetiracetam, topiramato, clobazam e baclofeno mantendo crises focais diárias (3-5 vezes/dia).
Até 2 anos e 6 meses, o desenvolvimento neuropsicomotor evidenciava discreto atraso nas condutas pessoal-social, linguagem e cognitiva. Após as paradas cardiorrespiratórias, evoluiu com encefalopatia hipóxico-isquêmica, sobressaindo as síndromes piramidal e extrapiramidal distônica e coreoatetótica com regressão cognitiva completa.
Na história familiar havia relato de um meio-irmão paterno com epilepsia.
Os eletroencefalogramas (EEGs) revelavam ondas agudas de alta voltagem em surtos generalizados aos 2 anos e atividade paroxística durante o sono aos 3 anos.
A RNM de crânio com 3 anos revelou atrofia cerebral, dilatação do sistema ventricular ex vacuo, alteração de sinal em globos pálidos e tálamo esquerdo, além de redução do pico de N-Acetil-Aspartato inferindo perda neuronal.
DISCUSSÃO
A mutação do gene SCN1A possui herança autossômica dominante, mais frequentemente decorrente de evento mutacional “de novo”, porém, mais raramente, pode ser herdada de um dos genitores, que pode apresentar a variante em mosaico (somático ou gonadal).
Há diversos fenótipos relacionados a esta mutação, mas o principal é a síndrome de Dravet, cuja prevalência varia de 1:15.000-1:40.9003,4. Mutações no gene SCN1A podem estar presentes em até 70-85% na síndrome de Dravet. Trata-se de encefalopatia epiléptica farmacorresistente, com crises prolongadas, relacionadas ou não à febre e vacinação, iniciadas entre 5-8 meses, com neurodesenvolvimento normal até o início das crises. Com a evolução temporal, ocorre mudança na semiologia das crises: ausências atípicas, focais, mioclônicas e “obtundation status” (alteração de consciência com redução de tônus postural e mioclonias), seguido de regressão do desenvolvimento (principalmente de linguagem e cognitivo) associado a distúrbio comportamental e ataxia9,10. Hipertermia (febre, esforço físico, calor, banho quente), vacinação, fotossensibilidade e uso de fármacos antiepiléticos que atuam sobre o canal de sódio precipitam novas crises. O EEG com fotoestimulação geralmente mostra desencadeamento de atividade epileptiforme9,10.Os dois pacientes relatados apresentam mutação no gene SCN1A associada à síndrome de Dravet, pois apresentam as características principais presentes na síndrome clássica, mas há também algumas discrepâncias se comparadas aos dados da literatura.
São congruentes à síndrome a piora das crises com hipertermia, vacinação, farmacorresistência, multiplicidade de fenótipos ictais, duração prolongada das crises, história familiar de epilepsia e regressão do neurodesenvolvimento, especialmente nas condutas pessoal-social e linguagem. Claramente nota-se descontrole de crises com carbamazepina e lamotrigina no caso 1, atingindo-se o melhor controle com politerapia — ácido valproico e clobazam, que são considerados de primeira linha no tratamento da síndrome de Dravet9,10.
Contudo, em ambos os casos, observa-se o início bastante precoce de crises, aos 4 meses e aos 26 dias de vida, momento anterior ao descrito na literatura. Além disso, mudanças de humor (irritabilidade/euforia) curiosamente foram fatores precipitantes das crises no caso 2. As crises mioclônicas em ambos os casos se tornaram mais frequentes em fase tardia da doença, no início da idade escolar.
A despeito da mesma alteração genotípica, algumas distinções podem ser ressaltadas entre os dois pacientes: a) a hipertermia e a fotossensibilidade como gatilhos de crises foram muito mais relevantes no caso 2; b) não foi identificado o fator deflagrador da primeira crise no paciente 2 aos 26 dias de vida; c) longo período livre de novas crises no paciente 2 (26 dias de vida até 13 meses); d) maior gravidade da epilepsia no paciente 2, com crises mais prolongadas, evolução para estado de mal epilético e paradas cardiorrespiratórias.
Portanto, é nítido que variantes patogênicas no gene SCN1A não determinam fenótipo específico, e mesmo em pacientes com a mesma síndrome epiléptica, ainda pode haver variabilidade na gravidade do fenótipo. As mais significativas contribuições do teste genético, especialmente quando realizados precocemente, são a identificação dos fatores precipitantes, maior atenção para a possibilidade de evolução desfavorável e o direcionamento ideal para escolha dos anticonvulsivantes, evitando-se fármacos que atuem sobre os canais de sódio.
REFERÊNCIAS
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Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira - Universidade Federal do Rio de Janeiro, Neurologia Infantil - Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - Brasil
Endereço para correspondência:
Brenda Klemm Arci Mattos de Freitas Alves
Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira
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Data de Recebimento: 26/11/2020
Data de Aprovação: 04/02/2022
