O transtorno do espectro do autismo (TEA) é definido como transtorno do neurodesenvolvimento que se manifesta nos primeiros anos de vida por comportamentos que incluem: desafios na interação social, comunicação e comportamento1. O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição (DSM-5 ), define o TEA como a ocorrência de deficiências persistentes na comunicação, interação social e a presença de padrões restritos e repetitivos de comportamentos, interesses ou atividades2.
A diversidade do TEA, abrangendo vários subtipos e graus de severidade (nível 1 a 3), justifica sua denominação como “espectro”1. Os comprometimentos comuns associados ao TEA incluem deficiência intelectual (DI) (atualmente estimada em cerca de 30% dos casos) e déficit de atenção (ocorrendo em cerca de 30%-40% dos casos), bem como hipo e/ou hipersensibilidade sensorial, ansiedade, depressão, distúrbios do sono, atrasos nas habilidades motoras e uma série de outras3.
Devido a essa enorme heterogeneidade clínica, presença de múltiplos sinais e sintomas e comorbidades associadas, o TEA pode ser considerado uma síndrome, e não uma doença em si, podendo apresentar múltiplas etiologias. O termo autismo sindrômico ou autismo secundário é utilizado, então, para se referir aos casos de TEA que possuem uma causa definida, em oposição ao autismo idiopático, cuja causa ainda permanece desconhecida. Sob esse aspecto, um método de investigação complementar que tem se sobressaído para a determinação etiológica do TEA é a investigação neurogenética3. Um desses genes de risco para TEA é o ARID1B4.
A síndrome de Coffin-Siris (CSS) é uma doença rara, clínica e geneticamente heterogênea. Alguns relatos configuraram a proporção de quatro
afetados do sexo feminino para um do sexo masculino, e apresenta uma relação de <1/1.000.000 de pessoas5. É uma síndrome definida por características dismórficas clássicas, atrasos no desenvolvimento e anomalias sistêmicas. Os genes no complexo de fatores associados ao BRG1 (BAF, fator associado à Brahma) demonstraram ser causadores, incluindo ARID1A e ARID1B6. A mutação de maior relevância é a do gene ARID1B, chegando a 76% dos casos da CSS7.
Em relação a sua fisiopatologia, a CSS é causada por alterações em genes que codificam a subunidade do complexo SWI/SNF denominado de complexo BAF (BRG1). Sua função é a remodelação da cromatina fazendo a correção no DNA (Ácido Desoxirribonucleico) que apresenta falhas, ou seja, monitoriza todas as etapas de duplicação celular5.
Nesse contexto, ARID1B é um membro do complexo de switch/sacarose não fermentável (SWI/SNF) responsável por remodelar a cromatina e é altamente expresso no cérebro e nas células-tronco embrionárias. Esse complexo é dividido em fator associado à Brahma (BAF) e complexo fator associado a Polibromo Brahma (PBAF). Mutações germinativas em subunidades do complexo SWI/SNF têm sido associadas ao transtorno do espectro autista e aos transtornos do neurodesenvolvimento8.
Devido às mutações, os indivíduos apresentam aplasia ou hipoplasia da falange distal ou unha do quinto quirodáctilo e dígitos adicionais (“síndrome do quinto dígito”), características fenotípicas como sobrancelhas grossas, cílios longos, ponte nasal larga, boca larga com lábio superior e inferior grosso e evertido e posição ou formato anormal das orelhas, hirsutismo, cabelos esparsos, frouxidão articular, hipertricose e deficiência intelectual moderada a grave. Anomalias congênitas podem incluir malformações dos sistemas cardíaco, gastrointestinal, geniturinário e/ou nervoso central (incluem variante de Dandy-Walker, simplificação giral e agenesia do corpo caloso)5.
Os distúrbios causados por ARID1B são descritos como um espectro que inclui casos de TEA, DI e CSS sindrômicos ou não9. Embora a prevalência geral seja desconhecida, indivíduos com transtornos relacionados ao ARID1B também sofrem de um risco aumentado de diagnósticos de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) e epilepsia10.
Após a descoberta de mutações ARID1B como uma causa monogênica para DI e TEA, pesquisas pré-clínica examinando as funções neurobiológicas e de desenvolvimento do gene ARID1B foram aceleradas. Modelos de camundongos recentemente desenvolvidos de variantes ARID1B demonstraram com sucesso muitos dos fenótipos comportamentais de TEA e DI10.
A variante ARID1B é uma causa frequente de deficiência intelectual (DI) e transtorno do espectro autista (TEA) e distúrbios emocionais10. Em 2010, foi encontrada uma mutação neste gene em um paciente que apresentava agenesia do corpo caloso, deficiência intelectual e características do transtorno do espectro autista11. Pouco tempo depois, um grupo de pesquisa separado identificou 8 pacientes adicionais com sintomas semelhantes causados por variante ARID1B11. Desde então, vários estudos validaram e definiram ainda mais o papel importante das mutações ARID1B em distúrbios do neurodesenvolvimento10.
Celen et al. (2017)12, Shibutani et al. (2017)13 e Jung et al. (2017)14 desenvolveram recentemente modelos de camundongos com variante ARID1B. Dois grupos geraram camundongos heterozigotos removendo o exon 5 do gene ARID1B, enquanto o outro grupo removeu o exon 3. Todos os métodos resultaram em mutações de deslocamento e perda de função de uma cópia do gene. Cada grupo realizou uma variedade de ensaios para caracterizar os fenótipos comportamentais a seguir: limitações severas na função cognitiva, déficits na interação social e comunicação, bem como comportamentos repetitivos e estereotipados.
Os resultados desses três estudos mostraram que camundongos heterozigotos ARID1B apresentaram a maioria dos fenótipos comportamentais vistos em TEA e DI, fornecendo assim uma ferramenta útil para avançar e entender melhor a patologia subjacente a esses transtornos12-14.
Os resultados desses estudos ressaltam o papel crucial que o gene ARID1B desempenha no desenvolvimento e comportamento normais do cérebro. E mutações nesse gene causam transtornos do desenvolvimento, incluindo DI, SSC e TEA, bem como anormalidades do corpo caloso. Essas descobertas apoiam ainda mais a hipótese de que déficits em remodeladores de cromatina desempenham um papel significativo em transtornos do neurodesenvolvimento10.
RELATO DE CASO
Feminino, três anos, filha de pais sadios e não consanguíneos. Nasceu de parto cesáreo, parto a termo, peso ao nascer 3,6 quilogramas, 52cm de comprimento e 37cm de perímetro cefálico e Apgar de 8/10 (1º e 5º minutos de vida). Ao nascimento, as primeiras características apresentadas foram hiperextensão do pescoço, hipotonia, hipoatividade na sucção e ausência do reflexo da marcha. Realizada ressonância magnética do encéfalo que evidenciou disgenesia parcial do corpo caloso associado à discreta hipertrofia da comissura anterior e tênue dismorfismos dos cornos frontais dos ventrículos laterais.
Em relação ao desenvolvimento da criança, andou aos 18 meses e falou as primeiras palavras aos dois anos, o que foi causa de preocupação dos pais. Avaliada por um neurologista infantil, foi observado um atraso no desenvolvimento psicomotor com dificuldades significativas na comunicação, socialização e habilidades motoras. A escala de classificação do autismo infantil (CARS) foi usada e observada uma pontuação de 29 (valor limítrofe). Apresentou crises tônico-clônicas generalizadas aos dois anos e quatro meses de idade e foi iniciado tratamento com valproato de sódio. Eletroencefalograma demonstrou atividade epileptiforme com poliespícula-onda generalizadas.
Essas descobertas correspondem aos fenótipos já conhecidos de transtornos relacionados ao ARID1B. Em um estudo de 143 pacientes com um espectro ARID1B, foi demonstrado que tanto os pacientes com SSC ARID1B quanto com ARID1B ID apresentaram traços autistas em mais de 55% dos casos. Mais de 83% dos pacientes em ambos os grupos apresentaram prejuízo na comunicação social (19,7%), presença de padrões repetitivos (15,5%) e restritos (8,5%) de comportamentos, interesses ou atividades. Assim, o papel do gene ARID1B no desenvolvimento e comportamento normais do encéfalo é reconhecido4.
Ao exame físico atual, observa-se uma criança com cabelos esparsos, face com sobrancelhas espessas, cílios longos e hipertricose leve, ponte nasal larga e achatada, boca larga com lábio superior e inferior levemente espesso e hipotônico, sialorreia e dificuldade com movimentos mastigatórios, pés planos em valgo e aplasia/ hipoplasia da unha do quinto quirodáctilo. Devido ao fenótipo clínico recebeu diagnóstico pela genética médica. O sequenciamento do exoma revelou uma variante patogênica de novo heterozigótica (classe 5) no gene ARID1B confirmando o diagnóstico. Em alguns casos, a clínica apresenta definições precisas para o diagnóstico. O padrão-ouro para o diagnóstico das síndromes que levam a distúrbios do neurodesenvolvimento é o sequenciamento do exoma, tal exame ainda tem um alto custo, o que pode torná-lo inacessível para muitos centros genéticos.
O diagnóstico pode demorar pela falta de características fenotípicas ao nascer e, conforme o desenvolvimento da criança, as características físicas ficam mais evidentes. Esse caso relata uma criança com diagnóstico precoce e o início imediato de tratamento. Ressalta-se que as terapias de intervenção precoce podem apresentar resultados de ganhos significativos no desenvolvimento neuropsicomotor das crianças. Quanto mais precoce a detecção das alterações no neurodesenvolvimento, maior a capacidade de organização neural através da neuroplasticidade e potencial de mielinização cerebral. A formação sináptica apresenta maior velocidade e resultados satisfatórios nos primeiros anos de vida. Além disso, a estimulação precoce aproveita o período determinado pelas janelas de oportunidades no cérebro da criança.
DISCUSSÃO
O Transtorno do Espectro Autista (TEA) e as características do TEA podem ocorrer como parte de algumas condições genéticas, dessa forma, diferindo-os do TEA primário. A elevação nas taxas de prevalência do TEA justifica a importância da busca pela etiologia da síndrome. Aproximadamente 20% das crianças com TEA terão uma síndrome genética diagnosticável. A detecção precoce das características fenotípicas e o diagnóstico preciso e oportuno, em associação com uma intervenção, podem beneficiar o desenvolvimento, a qualidade de vida e a inclusão social dessas crianças. A consulta genética pode ajudar a identificar síndromes genéticas e outras morbidades frequentes no TEA.
REFERÊNCIAS
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1. Fundação de Medicina Tropical Doutor Heitor Vieira Dourado, Neurologia infantil – Amazonas - Brasil
2. Hospital Universitario Getulio Vargas, Ambulatório Araújo Lima Amazonas - Brasil
3. Policlínica Codajas - SES - Amazonas - Brasil
Endereço para correspondência:
Ana Cleide Silva Souza
Fundação de Medicina Tropical Doutor Heitor Vieira Dourado.
Av. Pedro Teixeira, s/n - Dom Pedro, Manaus - AM, 69040-000 - AM Brasil.
E-mail: anacleidesouza5415@gmail.com
Data de Submissão: 03/10/2024
Data de Aprovação: 05/11/2024
Recebido em: 03/10/2024
Aceito em: 05/11/2024
