INTRODUÇÃO
A hipotermia terapêutica é o tratamento de escolha para recém-nascidos a termo ou próximos do termo com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) moderada ou grave1. Estudos randomizados e controlados demonstraram que essa terapia reduz a mortalidade e a incapacidade de forma significativa, além de melhorar o desenvolvimento neurológico desses pacientes1-5.
Recomenda-se que neonatos submetidos à hipotermia terapêutica recebam sedação e analgesia adequadas, a fim de otimizar o conforto e reduzir o estresse durante o procedimento6-8. Estudos em modelos animais sugerem que o uso de sedação pode potencializar os efeitos da hipotermia terapêutica9.
Os opioides são os agentes mais utilizados e estudados para sedação e analgesia nesse contexto10-13. No entanto, estão associados a potenciais efeitos adversos, como depressão respiratória, hipotensão e redução da motilidade gastrointestinal6,11,14-18.
Um estudo conduzido entre 2008 e 2015 avaliou 2.425 neonatos com EHI submetidos à hipotermia terapêutica e concluiu que os recém-nascidos que receberam opioides foram mais propensos a necessitar de suporte ventilatório, uso de óxido nítrico e suporte inotrópico, quando comparados aos neonatos não expostos12.
Diante dos efeitos adversos associados aos opioides, o cloridrato de dexmedetomidina pode representar uma alternativa para sedação e analgesia nesse grupo de pacientes, conforme descrito em estudos que relatam seu uso com eficácia6,14-16,18-20.
O cloridrato de dexmedetomidina é um agonista alfa-2 adrenérgico com efeitos sedativo, ansiolítico e analgésico, com mínimo impacto respiratório e na motilidade gastrointestinal. Também pode desempenhar papel na prevenção de tremores6,16. Ademais, estudos pré-clínicos demonstraram possível efeito neuroprotetor, podendo representar uma opção em pacientes com lesão neurológica21-24.
O objetivo deste estudo é descrever o uso do cloridrato de dexmedetomidina em recém-nascidos com EHI submetidos à hipotermia terapêutica e seus desfechos, por meio de revisão da evidência disponível. A partir dessa análise, pretende-se elaborar um protocolo a ser implementado em nosso serviço para o uso da medicação nesse grupo de pacientes.
RELATO DE CASO
Trata-se de uma revisão narrativa da literatura realizada na base de dados PubMed/MEDLINE, com o objetivo de identificar artigos relacionados ao uso do cloridrato de dexmedetomidina para sedação e analgesia em recém-nascidos com EHI submetidos à hipotermia terapêutica, publicados em inglês ou português, entre os anos de 2001 e 2024. Os seguintes descritores foram utilizados na busca: “dexmedetomidina”, “hipotermia terapêutica” ou “hipotermia induzida” e “recém-nascidos”. As referências dos artigos selecionados foram examinadas para identificar estudos adicionais não recuperados na busca inicial.
Foram incluídos artigos que abordassem sedação e analgesia em neonatos, com ênfase no uso de dexmedetomidina no contexto da hipotermia terapêutica, e que contivessem pelo menos um dos descritores utilizados. Foram excluídos estudos cuja população incluísse pacientes com mais de um mês de idade, prematuros com menos de 35 semanas de idade gestacional, bem como aqueles que não descrevessem o uso de sedação e analgesia durante a hipotermia terapêutica, artigos publicados antes de 2001 ou redigidos em idiomas diferentes do inglês ou português, além de estudos que não incluíssem pelo menos um dos descritores definidos.
A partir da análise dos artigos selecionados, foi elaborado um algoritmo a ser implementado em nosso serviço para o uso do cloridrato de dexmedetomidina como agente de primeira linha para sedação e analgesia em pacientes com EHI submetidos à hipotermia terapêutica.
DISCUSSÃO
Importância da sedação e analgesia na hipotermia terapêutica e o uso da dexmedetomidina
Recém-nascidos com EHI submetidos à hipotermia terapêutica requerem cuidados intensivos, incluindo procedimentos como coleta de exames, punção venosa e ventilação mecânica, os quais podem gerar dor e estresse, potencialmente intensificados pela própria hipotermia7,13. Além disso, estudos em modelos animais sugerem que os benefícios da hipotermia terapêutica podem ser reduzidos caso os pacientes não recebam sedação e analgesia adequadas9. Por esse motivo, é fundamental garantir controle efetivo da dor e do estresse nesse grupo de pacientes7,13,16,25.
Não há prática sistematizada estabelecida quanto ao manejo da dor e do estresse em neonatos com encefalopatia hipóxico-isquêmica submetidos à hipotermia terapêutica7,8,10,25. Os estudos disponíveis são heterogêneos, com diferentes cenários, comparadores e desfechos avaliados8,10,25. Uma revisão sistemática não identificou estudos randomizados e controlados sobre o tema7. Há apenas um estudo randomizado de segurança em andamento comparando o uso de dexmedetomidina com morfina durante a hipotermia terapêutica11.
Entre os estudos analisados, destaca-se o uso da dexmedetomidina devido ao seu perfil de segurança, menor depressão respiratória, efeito poupador de opioides, maior estabilidade térmica, controle de tremores e possível efeito neuroprotetor6,8,10,11,16,17. Nos estudos avaliados, a dexmedetomidina foi considerada segura, bem tolerada e capaz de promover sedação adequada em baixas doses6,14-16,18-20. De modo geral, a dose inicial utilizada foi de 0,2–0,3 mcg/kg/h, com titulação até dose máxima de 1–2 mcg/kg/h, conforme apresentado na Tabela 1.
Efeito poupador de opioides da dexmedetomidina
Devido aos efeitos adversos comumente associados ao uso de opioides, como depressão respiratória, hipotensão e redução da motilidade gastrointestinal, alguns estudos foram conduzidos com o objetivo de minimizar a utilização dessas medicações por meio da introdução da dexmedetomidina como alternativa para sedação e analgesia em pacientes com EHI submetidos à hipotermia terapêutica6,14-16,18.
Um desses estudos, conduzido em dois centros, teve como objetivo reduzir a exposição cumulativa a opioides nesses pacientes por meio da implementação de um protocolo que estabeleceu a dexmedetomidina como agente de primeira linha para sedação e analgesia, em comparação com fentanil ou morfina6. Após um período de observação de dois anos, a exposição cumulativa ao fentanil reduziu de 30 mcg/kg para 1,7 mcg/kg, e a de morfina reduziu de 648 mcg/kg para 85 mcg/kg, correspondendo a reduções de 94% e 87%, respectivamente. Além disso, nenhum paciente necessitou de infusão contínua de outro sedativo associado à dexmedetomidina6. Observou-se também redução do tempo de internação, de 18 para 14 dias, na comparação entre os grupos que receberam fentanil ou morfina e o grupo que recebeu dexmedetomidina, respectivamente6.
Outro estudo avaliou a eficácia e a segurança da modificação do protocolo de sedação, substituindo morfina intermitente por dexmedetomidina16. Os pacientes que receberam dexmedetomidina necessitaram de maiores quantidades de morfina de resgate (0,13 mg/kg versus 0,04 mg/kg; p=0,001), porém apresentaram menor exposição cumulativa a opioides (0,13 mg/kg versus 1,79 mg/kg; p<0,0001)16.
O estudo de Naveed et al. (2022)14 comparou dexmedetomidina e fentanil, demonstrando controle semelhante da dor e da agitação durante a hipotermia terapêutica. O grupo que recebeu dexmedetomidina necessitou de menor número de doses de sedação de resgate e apresentou menor tempo até a suspensão da sedação após o reaquecimento (1 versus 5 dias; p=0,001)14. Outro estudo, que avaliou neonatos submetidos à hipotermia terapêutica em uso de dexmedetomidina, na maioria dos casos associada ao fentanil, demonstrou redução da necessidade de fentanil em 76% dos pacientes que receberam ambas as medicações, permitindo sua suspensão na maior parte dos casos18. Ademais, nenhum paciente necessitou de doses adicionais de sedação após o início da dexmedetomidina18.
Farmacocinética da dexmedetomidina
A farmacocinética do cloridrato de dexmedetomidina em recém-nascidos com EHI submetidos à hipotermia terapêutica foi avaliada no estudo de McAdams et al. (2020)19. A partir da análise de 94 amostras de sangue, observou-se aumento gradual das concentrações plasmáticas, atingindo níveis próximos ao platô (300 a 900 pg/mL) entre 12 e 24 horas após o início da infusão, ou seja, mais de 10 horas após a taxa de infusão atingir 0,4 mcg/kg/h. Após a suspensão da medicação, realizada 6 horas após o reaquecimento, as concentrações plasmáticas diminuíram exponencialmente, permanecendo detectáveis por até 43 horas19.
Embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa, a depuração em neonatos normotérmicos sem EHI (0,91 ± 0,5 L/h/kg) foi mais rápida do que em neonatos submetidos à hipotermia (0,761 ± 0,155 L/h/kg) de idades gestacionais semelhantes19. Durante a hipotermia, a meia-vida de eliminação foi maior (7 horas em pacientes com EHI e 3 horas em pacientes normotérmicos sem encefalopatia)19. Dessa forma, o estado estacionário não é alcançado antes de aproximadamente 28 horas (quatro meias-vidas) após o início ou aumento da taxa de infusão em neonatos submetidos à hipotermia terapêutica, em comparação com cerca de 13 horas em neonatos normotérmicos.
Além disso, a perda de medicação por adsorção no equipo pode retardar ainda mais o alcance do estado estacionário, resultando em uma taxa de infusão efetiva até 30% menor do que a programada durante as primeiras 6 horas de infusão, com perda cumulativa média de 5% da dose administrada ao longo de 55 a 75 horas de infusão19.
Esses achados farmacocinéticos são consistentes com os estudos de Elliot et al. (2024)6 e Cosnahan et al. (2021)16, nos quais as necessidades de sedação e as doses de resgate de opioides foram maiores na fase inicial da hipotermia e durante o período de titulação da dexmedetomidina, com possibilidade de redução gradual da dose e das medicações de resgate ao longo do tratamento até a conclusão da hipotermia terapêutica.
Com base nesses resultados, pode-se considerar a administração de dose de ataque ou titulação inicial mais rápida da dexmedetomidina nos casos em que a sedação ou a prevenção de tremores se mostre insuficiente devido ao atraso para atingir concentrações séricas adequadas. Contudo, essa estratégia pode estar associada a maior risco de efeitos adversos10,19.
Características hemodinâmicas
Estudos reforçam a segurança da dexmedetomidina durante a hipotermia terapêutica, sendo a bradicardia o efeito adverso mais frequentemente relatado6,15,16,18.
Um estudo retrospectivo conduzido em um único centro comparou a frequência cardíaca de neonatos submetidos à hipotermia terapêutica que receberam dexmedetomidina, fentanil ou a combinação de ambos15. Embora não tenha sido associada à instabilidade hemodinâmica significativa, a dexmedetomidina esteve relacionada à redução da frequência cardíaca, com nadir entre 12 e 36 horas de vida, quando comparada ao fentanil em monoterapia (91 ± 9 bpm versus 103 ± 11 bpm; p<0,002)15. Um estudo multicêntrico que avaliou o uso de dexmedetomidina em neonatos demonstrou impacto semelhante na frequência cardíaca, com ocorrência de bradicardia em até 12% dos pacientes, sem repercussão hemodinâmica e sem necessidade de suspensão da medicação26.
No estudo de Elliot et al. (2024)6, 9,6% dos pacientes tiveram a medicação suspensa devido à bradicardia sustentada, apesar de ajustes de dose conforme algoritmo implementado no protocolo. Nenhum desses pacientes apresentou piora da perfusão ou outros efeitos adversos associados à bradicardia, que foi resolvida após a suspensão da dexmedetomidina. Em alguns casos, a medicação foi reiniciada sem recorrência do evento. Nesse estudo, foi considerada aceitável frequência cardíaca igual ou superior a 70 bpm, desde que houvesse estabilidade hemodinâmica6. O grupo que recebeu dexmedetomidina apresentou o menor nadir de frequência cardíaca (93 bpm), em comparação com recém-nascidos que receberam morfina (100 bpm) e fentanil (97 bpm)6.
Em outros estudos, não foram observadas diferenças significativas na frequência cardíaca ao longo do acompanhamento entre os grupos que receberam dexmedetomidina ou opioides. Ademais, nenhum paciente apresentou bradicardia com necessidade de suspensão da dexmedetomidina16,18.
Os estudos também não demonstraram diferenças significativas na pressão arterial média, na saturação periférica de oxigênio, na ocorrência de episódios de apneia, na necessidade de drogas vasoativas ou hidrocortisona, nem na necessidade de reposição volêmica intravenosa na comparação entre dexmedetomidina e opioides6,14,16,18. No estudo de Surkov et al. (2019)20, a dexmedetomidina não foi associada à bradicardia, e o grupo que recebeu essa medicação apresentou menor incidência de hipotensão e menor necessidade de uso de inotrópicos em comparação com outros sedativos.
Características respiratórias
O estudo de Cosnahan et al. (2021)16 demonstrou associação entre o uso de dexmedetomidina e menor tempo de ventilação mecânica. Todos os pacientes que receberam dexmedetomidina apresentaram redução dos parâmetros ventilatórios durante a hipotermia terapêutica, enquanto 31,58% dos pacientes do grupo que recebeu morfina intermitente necessitaram de aumento do suporte respiratório.
Outro estudo relatou menor tempo para extubação orotraqueal (3 versus 11 dias; p=0,004) ao comparar dexmedetomidina e fentanil, respectivamente14. No estudo de Surkov et al. (2019)20, o uso de dexmedetomidina foi associado a maiores taxas de extubação por volta do sétimo dia de vida, em comparação com o grupo controle (68% versus 33%; p=0,018).
No estudo de O’Mara et al. (2018)18, os pacientes que estavam em ventilação mecânica foram extubados durante o uso de dexmedetomidina, sem registro de falha de extubação. Além disso, nenhum dos pacientes que não estavam intubados necessitou de ventilação mecânica invasiva durante o uso da medicação18. Esses achados sugerem que a dexmedetomidina não compromete o drive respiratório quando comparada aos opioides, podendo ser utilizada em pacientes submetidos à hipotermia terapêutica que não necessitam de ventilação mecânica invasiva16,18,20.
Características nutricionais
Um estudo que comparou dexmedetomidina e fentanil descreveu menor tempo para atingir dieta enteral plena, definida como pelo menos 120 mL/kg/dia (9 versus 13 dias; p=0,03), no grupo que recebeu dexmedetomidina14. Resultado semelhante foi observado em outro estudo, no qual a dieta enteral plena foi alcançada em menor tempo quando comparado ao período anterior à introdução da dexmedetomidina, durante o qual eram utilizados opioides18.
Outros estudos não identificaram diferenças entre o uso de opioides e dexmedetomidina quanto ao momento de início da dieta ou ao tempo para atingir dieta enteral plena6,16.
Os opioides podem impactar a motilidade gastrointestinal16. Na maioria dos estudos avaliados, os recém-nascidos não receberam dieta durante a hipotermia terapêutica, o que limita a avaliação do impacto das medicações sedativas sobre os desfechos nutricionais14,16.
Características neurológicas
Estudos pré-clínicos relataram efeito neuroprotetor da dexmedetomidina por meio da redução da lesão neuronal e da melhora de desfechos funcionais em múltiplos modelos experimentais, incluindo lesão induzida por hipóxia, isquemia-reperfusão, traumatismo cranioencefálico, hemorragia intracerebral, epilepsia, neurodegeneração e neuroinflamação21-24. O efeito neuroprotetor envolve redução da inflamação, da apoptose celular e da autofagia, preservação da barreira hematoencefálica, redução do edema cerebral e proteção da integridade celular21,25.
Em um dos estudos, foi induzida lesão neuronal por privação de oxigênio e glicose em culturas de neurônios e células da glia do córtex de camundongos recém-nascidos23. A dexmedetomidina, administrada no início da lesão induzida, atenuou a injúria neuronal de forma dependente da concentração. Na dose máxima, observou-se 80% de proteção neuronal. Além disso, a medicação protegeu neurônios expostos a níveis patológicos de glutamato, reduzindo a morte celular por apoptose e necrose. No mesmo estudo, os camundongos tratados com dexmedetomidina apresentaram melhora significativa no desempenho funcional quando reavaliados 30 e 40 dias após a lesão23. Esses achados são consistentes com estudo anterior que demonstrou redução dependente da dose da morte neuronal induzida por N-metil-D-aspartato exógeno em modelo in vitro de lesão neuronal perinatal24.
Os efeitos neuroprotetores da dexmedetomidina também foram investigados em estudos clínicos. No estudo de Cosnahan et al. (2021)16, que comparou o uso de dexmedetomidina com morfina intermitente, não foram observadas diferenças no padrão do vídeo-eletroencefalograma ou nos achados de ressonância magnética após a hipotermia terapêutica. Outro estudo identificou redução na ocorrência de novas convulsões, com incidência de 41,2% no grupo que recebeu fentanil e 13,6% no grupo que recebeu dexmedetomidina, sem significância estatística14.
No estudo de Surkov et al. (2019)20, observou-se menor incidência de convulsões no primeiro dia de acompanhamento no grupo que recebeu dexmedetomidina em comparação com o grupo controle (4,3% versus 48,3%; p<0,001). A incidência de leucomalácia também foi menor no grupo tratado com dexmedetomidina (2,2% versus 15,1%; p=0,018).
Nenhum dos estudos selecionados avaliou desfechos neurológicos a longo prazo relacionados à exposição à dexmedetomidina10.
Métodos não farmacológicos para controle da dor
Os métodos não farmacológicos podem atuar de forma adjuvante aos analgésicos e sedativos no controle da dor leve em recém-nascidos submetidos à hipotermia terapêutica6,10,11. Algumas estratégias podem ser empregadas durante procedimentos potencialmente dolorosos, como sucção não nutritiva e contenção facilitada, técnica na qual o cuidador posiciona as mãos na região da cabeça e dos membros inferiores do neonato8,10.
Em pacientes com estabilidade clínica, os pais podem segurar o recém-nascido no colo, mesmo durante o uso do colchão térmico na hipotermia terapêutica6,8. Outras medidas não farmacológicas incluem colostroterapia ou oferta de dieta enteral mínima, preferencialmente com leite materno. Essas intervenções, além de promoverem conforto ao recém-nascido, estão associadas à melhora da integridade estrutural e funcional do intestino, ao aumento da diversidade da microbiota intestinal, à redução da inflamação sistêmica e ao alcance mais precoce da dieta enteral plena. Também favorecem maior participação materna nos cuidados ao neonato8.
Protocolo para uso da dexmedetomidina durante hipotermia terapêutica
A partir da análise dos estudos incluídos nesta revisão, propõe-se um protocolo para o uso da dexmedetomidina como agente de primeira linha para sedação em neonatos com encefalopatia hipóxico-isquêmica submetidos à hipotermia terapêutica, conforme apresentado na Figura 1. As orientações para titulação e redução de dose foram baseadas na escala Neonatal Pain, Agitation and Sedation Scale (N-PASS)27,28.
A dose inicial recomendada de dexmedetomidina é de 0,3 mcg/kg/h. Na presença de agitação e/ou dor (N-PASS > +3), recomenda-se aumento da dose em 0,1 mcg/kg/h até a dose máxima de 1 mcg/kg/h. Medidas não farmacológicas devem ser sempre associadas ao controle da dor. Em casos de sedação profunda (N-PASS < −5), indica-se redução da dose em 0,1 mcg/kg/h.
Os critérios para suspensão da medicação incluem frequência cardíaca inferior a 70 batimentos por minuto, mantida por 30 minutos ou mais, bem como hipotensão ou hipertensão arterial que exijam intervenção terapêutica. Após suspensão por bradicardia, a dexmedetomidina pode ser reiniciada se a frequência cardíaca estabilizar acima de 70 batimentos por minuto e o neonato apresentar pressão arterial adequada para a idade gestacional.
Após o término do reaquecimento, recomenda-se redução gradual da dexmedetomidina em 0,1 mcg/kg/h a cada 1 hora até atingir a dose de 0,2 mcg/kg/h, momento em que a medicação poderá ser suspensa.
CONCLUSÃO
A sedação e a analgesia adequadas durante a hipotermia terapêutica constituem componentes fundamentais no cuidado de recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica. A dexmedetomidina tem se destacado nesse contexto como uma alternativa segura, com potencial efeito neuroprotetor e mínimo impacto respiratório e gastrointestinal quando comparada aos opioides.
Com base nas evidências analisadas, foi elaborado um protocolo institucional que recomenda seu uso como fármaco de primeira linha para sedação nesse grupo de pacientes.
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Data de Recebimento: 15/06/2025
Data de Aprovação: 15/11/2025
Data de Publicação: 17/06/2026
