INTRODUÇÃO
Definição e Epidemiologia
A síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) é uma síndrome autossômica dominante caracterizada por múltiplos pólipos hamartomatosos no trato gastrointestinal, pigmentação mucocutânea e um risco aumentado de câncer gastrointestinal e não gastrointestinal1,2. É mais frequentemente devido a mutações da linha germinativa no STK11 (LKB1)3-5, sendo que mais de 94% dos pacientes tiveram essa mutação detectada6.
A SPJ é rara, com uma prevalência estimada de 1:8000 a 1:200.000 nascimentos e ambos os sexos são igualmente afetados4.
Manifestações Clínicas
As duas manifestações características da síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) são máculas mucocutâneas pigmentadas e múltiplos pólipos gastrointestinais hamartomatosos. Indivíduos com SPJ também estão em maior risco de câncer gastrointestinal e extraintestinal6.
Pigmentação mucocutânea — Máculas pigmentadas mucocutâneas (manchas de melanina) estão presentes em mais de 94% dos indivíduos com SPJ e são causadas por macrófagos carregados de pigmento na derme. Elas são tipicamente planas, manchas cinza-azuladas a marrons de 1 a 5 mm de tamanho. Essas máculas pigmentadas ocorrem mais comumente nos lábios e na região perioral (94%), palmas das mãos (74%), mucosa bucal (66%) e solas dos pés (62%) (figura 1)7.
Pólipos hamartomatosos — Pólipos hamartomatosos gastrointestinais estão presentes na maioria dos pacientes com SPJ. Embora os pólipos ocorram mais comumente no intestino delgado (60% a 90%) e mais especificamente no jejuno, eles podem ser encontrados em todo o trato gastrointestinal, incluindo o estômago (15% a 30%) e o cólon (50% a 64%)7.
Os pólipos gastrointestinais se desenvolvem na primeira década de vida e a maioria dos pacientes se torna sintomática entre 10 e 30 anos de idade. Pólipos hamartomatosos também podem ocorrer fora do trato gastrointestinal, incluindo a pelve renal, bexiga urinária, pulmões e nasofaringe.
Embora 50% dos pacientes sejam assintomáticos no momento do diagnóstico, indivíduos com SPJ podem apresentar obstrução causada por intussuscepção ou oclusão do lúmen gastrointestinal pelo pólipo, dor abdominal causada por infarto, anemia por sangramento agudo ou crônico ou extrusão do pólipo através do reto. Até 69% dos pacientes experimentam uma intussuscepção durante a vida, na maioria das vezes no intestino delgado7-11.
Na endoscopia gastrointestinal, os pólipos de Peutz-Jeghers (PJ) não têm grandes características distintivas e podem ser sésseis, pedunculados ou lobulados. O número de pólipos varia de 1 a mais de 20 por segmento de intestino, embora alguns pacientes tenham lesões solitárias. O tamanho dos pólipos varia de 0,1 a mais de 5 cm de diâmetro12.
Os sintomas incluem náusea, vômito, dor abdominal, obstrução intestinal, sangramento retal, que pode levar à anemia, e intussuscepção6.
Risco de câncer — A SPJ está associada a um risco aumentado de neoplasias gastrointestinais e extraintestinais13-16. O risco relatado ao longo da vida para qualquer câncer variou entre 37% e 93%14. A idade média para desenvolver uma malignidade foi de 42 anos. Os locais mais comuns para malignidade foram colorretais, seguidos por mama, estômago, intestino delgado e pâncreas.
Cânceres gastrointestinais — Indivíduos com SPJ têm um risco vitalício estimado de câncer gastrointestinal de 38% a 66%13. O risco de câncer ao longo da vida por local do órgão é o seguinte:
• Colorretal – 39%
• Estômago – 29%
• Intestino delgado – 13%
• Pâncreas – 11% a 36%
Outros tumores gastrointestinais que foram associados à SPJ incluem cânceres da árvore biliar, vesícula biliar e esôfago15,17,18.
A distribuição dos cânceres gastrointestinais no SPJ é semelhante à dos pólipos hamartomatosos, e carcinomas que surgem nos hamartomas foram claramente documentados19-22.
Cânceres extraintestinais — O risco de cânceres extraintestinais também é aumentado em indivíduos com SPJ23,24. Os cânceres extracolônicos foram responsáveis por 55 das 66 neoplasias malignas (83%) entre as idades de 15 e 64 anos18. Em comparação com os controles de base populacional, o risco foi aumentado para cânceres de pulmão, mama, útero e ovário.
As mulheres com SPJ têm um risco aumentado ao longo da vida para câncer de mama (32%-54%), ovário (21%) e colo do útero (10%) e os homens têm um risco aumentado ao longo da vida de tumores testiculares de células de Sertoli (9%)13,24,25.
No que se refere ao carcinoma de ovário, os sintomas incluem períodos menstruais irregulares ou intensos e puberdade precoce devido ao hiperestrogenismo. Já os tumores testiculares incluem ginecomastia, idade esquelética avançada e, em última instância, baixa estatura, devido à secreção de estrogênio desses tumores24,25.
DIAGNÓSTICO E CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Os critérios clínicos diagnósticos para a síndrome de Peutz-Jeghers são mostrados na tabela 126-28. Para desenvolvermos o presente protocolo, utilizaremos os Critérios de Beggs et al. (2010)28.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
A síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) pode ser diferenciada de outros distúrbios que podem se apresentar com máculas mucocutâneas pigmentadas ou múltiplos pólipos gastrointestinais hamartomatosos com base na apresentação clínica e/ou testes genéticos.
Pólipos hamartomatosos do intestino delgado podem estar associados à síndrome de Cowden, síndrome de Bannayan-Riley Ruvalcaba (BRRS) e síndrome da polipose juvenil. O BRRS é caracterizado por macrocefalia, lipomas, anormalidades vasculares e atraso no desenvolvimento. A síndrome de Cowden tem achados característicos da pele, incluindo trichilemmomas, queratoses acrais e pápulas faciais ou papilomas orais. Manchas pigmentadas no BRRS e na síndrome de Cowden ocorrem caracteristicamente na glande do pênis nos homens e não nos lábios, como visto no SPJ. Ao contrário do SPJ, que está associado a mutações da linha germinativa no gene STK11, a síndrome de Cowden e o BRRS estão associados a mutações na linha germinal no PTEN1. A síndrome da polipose juvenil é caracterizada por múltiplos pólipos juvenis gastrointestinais (hamartomas), mas não está associada à pigmentação mucocutânea. A síndrome da polipose juvenil está associada a mutações germinativas nos genes SMAD4, BMPR1A e ENG6,29.
A pigmentação mucocutânea pode estar associada à síndrome de Laugier-Hunziker (LHS). O LHS é um distúrbio adquirido, esporádico e benigno que é caracterizado por hiperpigmentação intraoral nos lábios, palato duro e mole e mucosa bucal. Aproximadamente 60% dos pacientes com LHS também têm faixas hiperpigmentadas longitudinais nas unhas das mãos e dos pés sem distrofia ungueal associada29. Ao contrário da pigmentação na SPJ, que ocorre nos primeiros anos de vida, as lesões do LHS são progressivamente adquiridas em adultos jovens ou de meia-idade. Além disso, o LHS não está associado a pólipos gastrointestinais hamartomatosos ou a uma mutação patogênica no gene STK11. Além disso, o pigmento mucocutâneo também pode estar presente na síndrome de Carney e na síndrome de Leopard6.
MANEJO / CONDUTA
Indivíduos com SPJ devem se submeter a um exame físico anual com um hemograma completo para detectar anemia por deficiência de ferro devido a sangramento oculto de pólipos do trato gastrointestinal ou câncer30-32. Contudo, vale ressaltar que essa não é uma conduta preconizada pela Sociedade Europeia de Gastroenterologia Pediátrica, Hepatologia e Nutrição (ESPGHAN)6,33. Além disso, temos o manejo específico de diferentes situações.
Manejo genético clínico
A triagem genética inicial em pacientes que não atendem aos critérios clínicos para SPJ é recomendada pela Sociedade Europeia de Gastroenterologia Pediátrica, Hepatologia e Nutrição (ESPGHAN) em crianças e adolescentes com sardas nos lábios e nas mucosas sugestivas de SPJ34. Portanto, naqueles pacientes que apresentam lesões pigmentadas mucocutâneas típicas ou altamente sugestivas, é recomendado realizar investigações gastrointestinais e testes genéticos diagnósticos em paralelo6.
Os filhos de pais afetados podem ser encaminhados para teste genético preditivo antes do início dos sintomas, sendo que o teste genético preditivo só pode ser realizado quando a mutação genética familiar for identificada nos pais. Se nenhuma mutação genética patogênica for identificada em um dos pais afetados, não é indicado o teste preditivo genético para a criança6.
Manejo gastrointestinal
Se a criança tiver um diagnóstico genético de SPJ, então a vigilância do trato gastrointestinal é recomendada, devendo começar no máximo até os 8 anos. Portanto, adiar a avaliação do trato gastrointestinal em uma criança com apenas lesões pigmentadas mucocutâneas até essa idade seria razoável. No entanto, se a criança tiver qualquer sintoma gastrointestinal sugestivo de polipose SPJ, uma investigação mais precoce seria recomendada, devido ao risco de intussuscepção no intestino delgado na infância6.
A triagem do trato gastrointestinal deve incluir endoscopia gastrointestinal superior (esofagogastroduodenoscopia), endoscopia de videocápsula (EVC) e colonoscopia, começando entre as idades de oito e dez anos6,32.
O intervalo de triagem subsequente deve ser baseado nos achados do exame de linha de base:
• Se os pólipos forem detectados na triagem da linha de base, uma endoscopia superior, EVC e colonoscopia devem ser repetidas a cada dois a três anos. A investigação mais precoce do trato gastrointestinal deve ser realizada em pacientes sintomáticos como dor, sangramento, anemia, ganho de peso insuficiente ou obstrução intestinal6.
• Se nenhum pólipo for detectado na triagem basal, uma endoscopia superior, EVC e colonoscopia devem ser repetidas aos 18 anos de idade, ou mais cedo, se surgirem sintomas, e, em seguida, a cada dois a três anos6.
A enterografia por ressonância magnética (MRE) é uma modalidade alternativa de imagem para indivíduos com SPJ nos quais a cápsula endoscopia não pode ser realizada35.
O momento da vigilância gastrointestinal precisa ser individualizado, e os pais devem receber aconselhamento adequado sobre a idade para iniciá-la (recomendação moderada, evidência de baixa qualidade, concordância de 90%)6.
A polipectomia endoscópica deve ser realizada para pólipos >0,5 cm que são detectados durante a endoscopia superior e a colonoscopia32. Todos os outros pólipos do intestino delgado que são sintomáticos ou >1 cm de tamanho devem ser ressecados para reduzir o risco de complicações relacionadas a pólipos (por exemplo, anemia, sangramento, obstrução, malignidade e necessidade de cirurgia urgente)28, 30.
Pacientes com SPJ também podem estar em maior risco de perfuração com polipectomia devido à invaginação serosal dentro do caule do pólipo36.
Manejo cirúrgico
As indicações para cirurgia incluem a incapacidade de obter o controle endoscópico de pólipos devido ao tamanho ou número de pólipos e à presença de neoplasia. A cirurgia também pode ser necessária em pacientes com obstrução do intestino delgado ou intussuscepção6,8 (figura 2).
Na SPJ, o risco de intussuscepção é estimado em 44% aos 10 anos de idade e cerca de 50% aos 20 anos de idade37. O risco de intussuscepção aumenta com o aumento do tamanho do pólipo de 15 mm e maior6. A redução cirúrgica da intussuscepção deve ser realizada sem demora para evitar necrose e ressecção do intestino delgado. Geralmente, a laparotomia é a opção mais segura, mas, em casos selecionados e mais leves, a laparoscopia pode ser considerada. Quando a isquemia é reversível, a ressecção do intestino não deve ser feita, fazendo-se apenas a polipectomia. Caso o paciente com SPJ seja submetido a uma laparotomia por qualquer motivo (de urgência por complicações relacionadas com o pólipo, ou eletiva), deve-se realizar a enteroscopia intraoperatória e remover todos os pólipos detectáveis (clean sweep)6.
Manejo pancreático
Embora a SPJ seja considerada uma condição hereditária que acarreta alguns dos maiores riscos ao longo da vida para o desenvolvimento de câncer do pâncreas, deve ser discutido com os pacientes que os benefícios e danos da vigilância do câncer do pâncreas ainda não estão bem estabelecidos e sob investigação. Por conseguinte, recomenda-se que a vigilância seja realizada em centros especializados no âmbito de um estudo ou registro38,6.
A triagem para câncer de pâncreas deve ser realizada com ressonância magnética/colangiopancreatografia de ressonância magnética ou USG endoscópico do pâncreas a cada um a dois anos, a partir dos 35 anos30-32,39,40.
Manejo mamário
Câncer de mama — O risco de câncer de mama em pacientes com SPJ se aproxima do dos portadores de mutação BRCA28. Portanto, sugerimos exames clínicos de mama para mulheres com SPJ a cada seis meses e ressonância magnética e mamografia anual da mama a partir dos 30 anos30,31. O manejo deve ser considerado individualmente a partir dos 75 anos de idade38,6.
Manejo ginecológico e urológico
Câncer do colo do útero — Mulheres com SPJ estão em maior risco de adenoma maligno, um adenocarcinoma bem diferenciado do colo do útero. Portanto, aconselhamos as mulheres com SPJ a se submeterem ao rastreamento anual para câncer do colo do útero (incluindo o exame de Papanicolaou) a partir dos 18 aos 20 anos de idade30,31.
Câncer de ovário e endométrio — O exame físico anual para observação da puberdade precoce deve ser realizado a partir dos oito anos de idade e para câncer de endométrio e ovário com um exame pélvico anual e exame de Papanicolaou a partir dos 18-20 anos13,28,30, podendo ser iniciado aos 25, segundo a ESPGHAN38,6. No entanto, o rastreamento de câncer de endométrio e ovário em mulheres com SPJ é controverso, e as diretrizes diferem em suas recomendações.
Tumores testiculares — Pacientes com SPJ estão em maior risco de tumores de células de Sertoli41,42. Exames anuais dos testículos devem ser realizados a partir dos 10 anos de idade. Se anormalidades forem detectadas no exame testicular ou se os pacientes tiverem sinais de feminização (por exemplo, ginecomastia), é necessária uma avaliação adicional (por exemplo, ultrassonografia testicular)28. Aqueles identificados para desenvolver manifestações físicas, como sinais de feminização e ginecomastia, devem ser encaminhados a um endocrinologista pediátrico para confirmar o diagnóstico e considerar outras causas de ginecomastia6.
Quimioprevenção e papel farmacológico
Abordagens quimiopreventivas para diminuir a carga de pólipos no SPJ foram estudadas, mas não há dados suficientes para recomendar seu uso6,43. Pólipos em SPJ superexpressam ciclooxigenase-2 (COX-2), sugerindo que os inibidores de COX-2 podem ser úteis na redução da carga de pólipos44. Além disso, a inibição do alvo mamífero de rapamicina (MTOR) em um modelo de camundongo SPJ também demonstrou diminuir a carga de pólipos45.
FLUXOGRAMA
Para melhor compreensão da investigação diagnóstica (fluxograma 1) e monitorização de pacientes com SPJ (fluxograma 2), foram elaborados fluxogramas que sintetizam as principais etapas.
MONITORIZAÇÃO
Estômago:
• Método: Endoscopia
• Início da investigação: 8 anos
• Se pólipos ausentes: Repetir com 18 anos
• Se pólipos presentes: repetir a cada 2 a 3 anos (baseado em número, tamanho e histopatologia)
Intestino Delgado:
• Método: Enterografia por ressonância magnética ou endoscopia por cápsula de vídeo (Não disponíveis pelo SUS)
• Início da investigação: 8 anos
• Se pólipos ausentes: Repetir com 18 anos
• Se pólipos presentes: repetir a cada 2 a 3 anos (baseado em número, tamanho e histopatologia)
Intestino Grosso:
• Método: Colonoscopia
• Início da investigação: 8 anos
• Se pólipos ausentes: Repetir com 18 anos.
• Se pólipos presentes: repetir a cada 2 a 3 anos (baseado em número, tamanho e histopatologia)
Testicular:
• Método: Exame testicular; Exame de feminização em homens; Ultrassonografia testicular se clinicamente necessário.
• Início da investigação: 10 anos
Ginecológico:
• Método: Exame para puberdade precoce
• Início da investigação: 8 anos
INFORMAÇÕES COMPLEMENTARES
Financiamento: Os autores declaram que não receberam financiamento específico para a realização deste estudo.
Conflito de interesses: Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Número CAAE de aprovação no Comitê de Ética: Não se aplica.
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Data de Recebimento: 27/08/2025
Data de Revisão: 27/08/2025
Data de Aprovação: 25/09/2025
Data de Publicação: 20/10/2026
