INTRODUÇÃO
A artrogripose renal colestática (ARC) é uma doença multissistêmica rara e fatal, caracterizada principalmente por artrogripose, disfunção tubular renal e colestase. Esta síndrome possui caráter autossômico recessivo e dezenas mutações já foram relatadas desde sua primeira descrição em 19731,2. Seu prognóstico é reservado e a maioria dos pacientes evolui a óbito no primeiro ano de vida, devido a complicações do quadro3. O diagnóstico precoce é essencial para suporte adequado do paciente e orientação dos familiares e aconselhamento genético. Apesar de rara, a ARC tem como uma de suas principais manifestações a colestase neonatal, quadro de grande importância na pediatria. Os autores descrevem o caso de uma lactente de 37 dias de vida, encaminhada para um hospital terciário para investigação de colestase neonatal. A paciente apresentava também síndrome de Fanconi e artrogripose. O diagnóstico de ARC foi estabelecido após avaliação multidisciplinar e a paciente recebeu alta em cuidados paliativos, falecendo posteriormente.
RELATO DE CASO
Lactente do sexo feminino, 37 dias de vida, encaminhada devido à colestase neonatal. Nasceu por parto cesárea com 42 semanas de gestação, pequena para a idade gestacional, com peso de nascimento de 2.755g, pais não consanguíneos. Apresentava antecedente de icterícia com início no primeiro dia de vida, tratada inicialmente com fototerapia por 8 dias, porém, com exames já demonstrando colestase (bilirrubina total: 11,1mg/dl; bilirrubina direta: 6,94mg/dl) e aumento de transaminases (aspartato aminotransferase: 257U/L; alanina aminotransferase: 202U/L). Ainda no período neonatal apresentou desidratação e baixo ganho ponderal, recebendo leite materno e complementação com fórmula láctea. Aos 35 dias de vida evoluiu novamente com desidratação e piora da icterícia, sendo encaminhada ao serviço de referência para avaliação. Não havia sido notada deformidade em membros/artrogripose.
À admissão encontrava-se com sinais de desnutrição grave, descorada, ictérica e com ictiose cutânea. Não apresentava hepatomegalia ou esplenomegalia. Mãe referiu hipocolia fecal, adinamia, baixa ingesta e baixo ganho de peso. A paciente apresentava peso de 2.770g, com escore Z abaixo de -2 para sexo e idade. Os exames laboratoriais evidenciaram colestase com elevação de transaminases e fosfatase alcalina (FALC), porém, com gama glutamil transferase (GGT) normal. Outros achados incluíam anemia grave, hemólise, plaquetas agranulares, lesão renal aguda, acidose metabólica e hipotireoidismo. Os principais resultados de exames laboratoriais estão expostos no Quadro 1. A biópsia hepática percutânea revelou hepatopatia crônica associada à colestase intra-hepatocítica e Kupfferiana com extensa transformação gigantocelular dos hepatócitos. Durante sedação para o procedimento, foi observada ausência completa de extensão do joelho direito, caracterizando artrogripose.
Durante a internação foi diagnosticada síndrome de Fanconi. A paciente necessitou de sonda nasogástrica para suporte nutricional e reposição hidroeletrolítica. Apresentou desidratação, piora da anemia e da acidose metabólica e insuficiência respiratória aguda. Recebeu transfusão de concentrados de hemácias, antibioticoterapia (ampicilina e sulbactam) e terapia antiviral com oseltamivir. Foi internada em unidade de terapia intensiva pediátrica, com necessidade de intubação orotraqueal e ventilação mecânica, com boa evolução clínica após medidas de suporte adotadas.
A lactente foi avaliada pelas equipes de gastroenterologia e hepatologia pediátrica, nefrologia pediátrica, dermatologia e genética, recebendo o diagnóstico sindrômico de ARC. O teste genético não foi realizado, pois não está rotineiramente disponível pelo Sistema Único de Saúde e, no caso em questão, o diagnóstico pôde ser realizado clinicamente. Recebeu alta aos 3 meses de vida, em cuidados paliativos, em uso de sonda nasogástrica e programação de assistência domiciliar e seguimento ambulatorial. A paciente compareceu em consulta pela última vez aos 5 meses de vida, sem uso de sonda nasogástrica, com piora significativa da desnutrição proteico-calórica, com peso de 2.520g, muito abaixo do escore Z -3 para sexo e idade, tornando a artrogripose de joelhos mais evidente (Figura 1) e evoluiu a óbito.
Figura 1. Lactente apresentava redução do tecido adiposo e massa muscular em membros inferiores e “sobra” de pele, compatível com desnutrição, artrogripose em joelhos. A pele se apresentava seca e descamativa, compatível com ictiose. Também foi possível observar a icterícia.DISCUSSÃO
A ARC é um distúrbio multissistêmico fatal que afeta os sistemas musculoesqueléticos, rins, fígado e sistema nervo central desde o nascimento. A maioria dos casos descritos ocorreram no Paquistão e na Arábia Saudita, devido à alta prevalência de casamentos consanguíneos nestas regiões, porém, há relatos de casos em diversos países4-6. Apesar dos pais não serem consanguíneos, a paciente apresentava características clássicas relatadas em outros estudos: artrogripose, acidose tubular renal e icterícia colestática neonatal. Outros achados podem incluir: ictiose (50%), anomalias plaquetárias (25%), agenesia do corpo caloso (20%), anomalias cardiovasculares congênitas (10%), surdez, infecções recorrentes, dificuldade de ganho ponderal, hipotireoidismo e sangramento devido à disfunção de coagulação3. A plaquetopenia não é um achado característico da síndrome, porém a presença de plaquetas agranulares favorece o diagnóstico de ARC e explica a disfunção plaquetária e o maior risco de sangramento apresentado pelos pacientes7. A síndrome de Fanconi, está entre as afecções renais mais comumente descritas e se apresenta com aminoacidúria, glicosúria, fosfatúria e, principalmente, perda de bicarbonato levando à acidose tubular8,9.
O acometimento hepático parece estar relacionado a alterações em proteínas canaliculares envolvidas na secreção biliar e cursa com aumento de transaminases e fosfatase alcalina, porém com gama glutamil tranferase normal ou reduzida, o que pode ser útil no diagnóstico diferencial com outras causas de colestase neonatal, entre elas a atresia biliar10. Diversas alterações histológicas já foram descritas. Eastham et al. (2001)9 encontraram entre os principais achados colestase e transformação gigantocelular de hepatócitos, que também foram observados no presente caso.
Dentre as etiologias da colestase neonatal, a ARC está entre as mais raras, tendo sido reportada por Jang et al. (2009)11 na proporção de 1:7 em relação à atresia biliar. As alterações laboratoriais da ARC podem ser semelhantes às da colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) e o teste genético pode ser necessário para elucidação diagnóstica12. A avaliação da morfologia plaquetária também pode ser útil no diagnóstico diferencial com outras causas de colestase neonatal, uma vez que as plaquetas agranulares são um achado comum na ARC e podem ser um marcador diagnóstico não invasivo para a síndrome7.
Apesar do teste genético não ter sido realizado no caso em questão, a investigação genética auxilia o diagnóstico, uma vez que a ARC está associada a mutações nos genes VPS33B, em cerca de 75% dos casos, e VIPAR, em cerca de 25%13. A maioria dos pacientes evolui, como no caso descrito, para óbito variando de 2 a 7 meses de idade6 e as principais causas são sepse, anemia grave, acidose e desidratação14. A correlação entre genótipo e fenótipo ainda está sendo estudada7. Há relatos de casos de pacientes com sobrevida prolongada e descrição de uma nova mutação no gene VPS33B, causando um fenótipo leve da síndrome, com acometimento renal moderado e doença hepática progressiva15.
REFERÊNCIAS
1. Lutz-Richner AR, Landolt RF. Familiare Gallengansmissbildungen mit tubularer Neireninsurfizienz. Helv Paediatr Acta. 1973;28:1-12.
2. Ibrahim S, Dahrouj M, Chouery E, Habib KE, Lana K, Merhi BA, et al. New gene mutation in Lebanese infant with arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis (ARC) syndrome. SAR J Pathol Microbiol. 2020;1(1):34-7.
3. Zhou Y, Zhang J. Arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis (ARC) syndrome: from molecular genetics to clinical features. Ital J Pediatr. 2014 Set;40:77.
4. Gissen P, Johnson CA, Morgan NV, Stapelbroek JM, Forshew T, Cooper WN, et al. Mutations in VPS33B, encoding a regulator of SNARE-dependent membrane fusion, cause arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis (ARC) syndrome. Nat Genet. 2004 Abr;36(4):400-4.
5. Saadah OI, Bokhari BE, Alshaeri TM, Jastaniah W. Haematological manifestations of arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis (ARC) syndrome: a case report. Arab J Gastroenterol. 2013 Mar;14(1):26-8.
6. Di Rocco M, Callea F, Pollice B, Faraci M, Campiani F, Borrone C. Arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis syndrome: report of five patients from three Italian families. Eur J Pediatr. 1995 Out;154(10):835-9.
7. Kim SM, Chang HK, Song JW, Koh H, Han SJ, Severance Pediatric Liver Disease Research Group. Agranular platelets as a cardinal feature os ARC syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2010 Mai;32(4):253-8.
8. Gissen P, Tee L, Johnson CA, Genin E, Caliebe A, Chitayat D, et al. Clinical and molecular genetic features of ARC syndrome. Hum Genet. 2006 Out;120(3):396-409.
9. Eastham KM, McKiernan PJ, Milford DV, Ramani P, Wyllie J, Van’t Hoff W, et al. ARC syndrome: an expanding range of phenotypes. Arch Dis Child. 2001 Nov;85(5):415-20.
10. Squires JE, McKiernan P. Molecular mechanisms in pediatric cholestasis. Gastroenterol Clin. 2018 Dez;47(4):921-37.
11. Jang JY, Kim KM, Kim GH, Yu E, Lee JJ, Park YS, et al. Clinical characteristics and VPS33B mutations in patients with ARC syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Mar;48(3):348-54.
12. Gissen P, Johnson CA, Stapelbroek J, et al. ARC syndrome is not allelic to PFIC I and II. Arch Dis Child. 2003;88(Suppl 1):A70-A71.
13. Duong MD, Rose CM, Reidy KJ, Del Rio M. An uncommon case of arthrogryposis, renal dysfunction, and cholestasis (ARC) syndrome and review of the renal involvement: answers. Pediatr Nephrol. 2020 Feb;35(2):249-51.
14. Coleman RA, Van Hove JL, Morris CR, Rhoads JM, Summar ML. Cerebral defects and nephrogenic diabetes insipidus with the ARC syndrome: additional findings or a new syndrome (ARCC-NDI)? Am J Med Genet. 1997 Out;72(3):335-8.
15. Castillo RD, Squires JE, McKiernan PJ. A novel mutation in VPS33B gene causing a milder ARC syndrome phenotype with prolonged survival. JIMD Rep. 2019 Mai;47(1):4-8.
1. Hospital de Clínicas - UNICAMP, Gastroenterologia Pediátrica - Campinas - São Paulo - Brasil
2. Hospital for Sick Children, Pediatric Gastroenterology - Toronto - Ontario - Canadá
Endereço para correspondência:
Maria Angela Bellomo Brandão
Hospital de Clínicas
Rua Vital Brasil, nº 251, Cidade Universitária
Campinas, SP, Brasil. CEP: 13083-888
E-mail: angbell@unicamp.br
Data de Submissão: 25/06/2020
Data de Aprovação: 30/03/2021
Recebido em: 25/06/2020
Aceito em: 30/03/2021
