INTRODUÇÃO
A síndrome respiratória aguda grave causada pelo coronavírus 2 (SARS-CoV-2) é um problema de saúde global que, nos últimos anos, modificou a clínica médica pediátrica, especialmente no contexto da síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P).1,2
A SIM-P é uma patologia temporalmente associada à infecção por SARS-CoV-2. A síndrome é caracterizada por febre associada a uma ampla gama de sinais e sintomas clínicos com elevação significativa de marcadores inflamatórios laboratoriais.3 Em geral, há uma sobreposição de manifestações da doença de Kawasaki (DK), síndrome do choque tóxico e síndrome de ativação macrofágica, que correspondem a síndromes de tempestade de citocinas potencialmente fatais.4,5 A SIM-P geralmente se manifesta de quatro a seis semanas após a infecção por SARS-CoV-2, sugerindo que a síndrome é um fenômeno imunológico pós-infeccioso e não o resultado de uma infecção viral aguda.6
Para serem notificados, casos de SIM-P exigem a presença de evidências laboratoriais (teste positivo para SARS-CoV-2 por reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa [RT-PCR], sorologia ou antígeno) ou epidemiológicas (exposição à COVID-19 num período de quatro semanas antes do surgimento dos sintomas) de infecção por SARS-CoV-2.7 Uma vez que os sinais e sintomas associados à síndrome são comumente observados em outras doenças febris, a confirmação de infecção prévia por RT-PCR ou sorologia para SARS-CoV-2 pode atrasar o início do tratamento específico. Por outro lado, a confirmação da infecção pode não ser suficiente em algumas circunstâncias, como em casos de coinfecção ou de relação coincidente. Assim, são necessários marcadores mais sensíveis e específicos para a classificação da síndrome, principalmente no primeiro atendimento ao paciente, para que ações imediatas possam ser tomadas.
O presente estudo tem como objetivo estabelecer parâmetros clínicos e laboratoriais que permitam a diferenciação, à admissão, entre pacientes com SIM-P e indivíduos com outras síndromes febris não relacionadas à infecção por SARS-CoV-2.
MÉTODOS
O presente estudo observacional retrospectivo e transversal incluiu crianças e adolescentes menores de 18 anos com síndromes febris que deram entrada no pronto-socorro de um hospital terciário no período de março de 2020 a outubro de 2021, durante a pandemia de SARS-CoV-2. Nesse período, foram avaliados todos os pacientes que tiveram hipótese diagnóstica inicial de SIM-P definida por um pediatra.
O diagnóstico final de SIM-P foi feito com base nos critérios de classificação propostos pelos Centers for Disease Control and Prevention7 e/ou Organização Mundial da Saúde,8 com confirmação laboratorial da infecção por SARS-CoV-2 por RT-PCR positivo ou teste de anticorpos. Apenas a epidemiologia positiva para COVID-19 não foi considerada como confirmação diagnóstica.
Os diagnósticos finais dos demais pacientes sem infecção por SARS-CoV2 foram realizados por médicos do pronto-socorro ou no seguimento em ambulatórios específicos e confirmados através da evolução do paciente.
Após o diagnóstico definitivo, os pacientes foram divididos em dois grupos: Grupo 1 – pacientes que atenderam aos critérios de classificação para SIM-P e confirmação de infecção por SARS-CoV-2; Grupo 2 – pacientes que apresentaram outras síndromes febris graves não relacionadas ao SARS-CoV-2, com outros diagnósticos confirmados no seguimento. Dados demográficos, histórico clínico e resultados laboratoriais foram obtidos dos prontuários.
Revisamos o diagnóstico dos pacientes com DK ou DK incompleta de acordo com as recomendações da American Heart Association.9 Em nosso estudo, consideramos pacientes com SIM-P apenas aqueles com infecção por SARS-CoV2 confirmada. Pacientes com DK ou com critérios diagnósticos de DK incompleta e com RT-PCR ou testes de anticorpos para SAR-CoV2 negativos foram incluídos no Grupo 2.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CAAE: 51759721.5.0000.5440).
As características da amostra do estudo foram resumidas por meio de estatística descritiva. Os dados ordinais foram expressos em porcentagem e os dados contínuos em média e desvio padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartílico, conforme o caso. Os dados dos Grupos 1 e 2 foram comparados utilizando o teste exato de Fisher para variáveis categóricas independentes e o teste de Wilcoxon para variáveis contínuas, com nível de significância de 5%. O risco relativo (RR) e o risco relativo ajustado (RRa) foram utilizados como medidas de associação entre variáveis que foram significativamente diferentes entre os grupos, adotando-se intervalo de confiança (IC) de 95%. Utilizamos uma árvore de inferência condicional para identificar os pontos de corte das variáveis contínuas, quando necessário. O software SAS 9.4 foi utilizado na análise.
RESULTADOS
Das 5.664 crianças e adolescentes internados no pronto-socorro, 44 (0,77%) apresentavam características clínicas e/ou laboratoriais de SIM-P na admissão. No entanto, apenas 23 (0,4%) pacientes foram diagnosticados com SIM-P de acordo com os critérios de classificação estabelecidos7,8 e RT-PCR ou teste de anticorpos confirmatórios positivos (Grupo 1). Os 21 pacientes restantes (Grupo 2) tiveram outros diagnósticos durante o seguimento associados a síndrome febril: cinco pacientes (24%) foram diagnosticados com gastroenterite viral aguda, principalmente associada a febre persistente, distúrbios eletrolíticos e desidratação; rotavírus e adenovírus foram identificados em dois casos cada. Bronquiolite viral aguda foi o diagnóstico final de dois pacientes (10%) e vírus sincicial respiratório foi detectado em um destes casos. Dois pacientes apresentaram síndrome mononucleose-like (10%); e um teve infecção confirmada pelo vírus de Epstein-Barr. Dois pacientes (10%) apresentaram miocardite viral, com etiologia por adenovírus confirmada em um deles. Outras patologias diagnosticadas no Grupo 2 foram: síndrome de choque tóxico estafilocócico, pneumonia adquirida na comunidade, crise de broncoespasmo associada a infecção viral em paciente asmático, pielonefrite por Escherichia coli, glomerulonefrite pós-estreptocócica e adenite mesentérica, com um paciente cada.
Três pacientes (14%) preencheram os critérios diagnósticos para DK incompleta9 sem diagnóstico confirmado de infecção por SARS-CoV-2 e foram, portanto, incluídos no Grupo 2. Esses pacientes não apresentavam acometimento cardíaco, incluindo miocardite, e tinham idade média de quatro anos.
Um paciente com cetoacidose, desconforto respiratório grave e alteração da consciência associados a uma possível infecção viral teve SIM-P como uma das hipóteses diagnósticas iniciais. Vale lembrar que a menção do diagnóstico de SIM-P nestes casos foi feita pela pediatria no momento da admissão do paciente no pronto-socorro com posterior encaminhamento para exames confirmatórios.
Trinta e dois por cento dos indivíduos do Grupo 1 e 14% dos pacientes incluídos no Grupo 2 apresentaram alterações cardiovasculares na apresentação, incluindo disfunção sistólica ventricular esquerda, insuficiência valvar, derrame pericárdico e hipocinesia da parede cardíaca. Apenas um paciente do Grupo 1 manteve aumento das câmaras cardíacas durante o seguimento, sem repercussões clínicas ou alterações coronarianas. A evolução dos pacientes do Grupo 2 não foi estudada.
A Tabela 1 exibe as características epidemiológicas e clínicas dos pacientes com SIM-P em comparação com os dados dos pacientes com outras síndromes febris. Nenhum gênero foi preferencialmente afetado e os sintomas clínicos eram semelhantes entre os grupos na admissão. Acometimento gastrointestinal foi frequente nos dois grupos e incluiu dor abdominal (56%), vômito (54%) e diarreia (50%). Cinquenta e dois por cento dos pacientes apresentaram manifestação clínica compatível com os critérios de classificação para DK, mas apenas exantema foi mais frequente no Grupo 1 (p<0,01). Sintomas respiratórios foram observados em uma minoria de casos. A idade média dos indivíduos do Grupo 1 era maior (p=0,03), assim como a frequência de uso de antibióticos antes do diagnóstico (p=0,04). Apenas 47% dos pacientes do Grupo 1 tiveram contato caso confirmado ou suspeito de infecção por COVID-19 nas quatro semanas que antecederam o início dos sintomas. Contudo, infecção por SARS-CoV-2 foi confirmada por RT-PCR (95,6%) e/ou sorologia (60,87%) em todos os pacientes deste grupo.
Todos os pacientes do Grupo 1 apresentaram pelo menos um teste inflamatório elevado, enquanto não houve evidência laboratorial de inflamação em 19% dos pacientes do Grupo 2. Níveis elevados de proteína C-reativa e hiponatremia (< 135 mEq/L) foram mais frequentes no Grupo 1. Os níveis de creatinina foram mais elevados no Grupo 1, mas não ultrapassaram os limites etários. Apenas três pacientes do Grupo 1 apresentaram aumento transitório da creatinina sérica. Os demais parâmetros laboratoriais foram semelhantes entre os grupos, incluindo coagulação (dímero D e tempo de tromboplastina parcial ativada) e marcadores cardíacos (fragmento amino-terminal do peptídeo natriurético cerebral [pró-BNP] e troponina) (Tabela 2).
O RR (IC 95%) foi avaliado para as variáveis idade, uso prévio de antibiótico, exantema, PCR elevada e hiponatremia. Foram considerados pontos de corte de idade e PCR de 31 meses e 6,49 mg/dl, respectivamente. O RR foi ajustado para idade e uso prévio de antibiótico para as variáveis exantema e hiponatremia e para uso prévio de antibiótico para a variável PCR.
Os RR para exantema, PCR > 6,49 mg/dl, idade > 31 meses, hiponatremia e uso prévio de antibióticos foram 5,0 (IC 95%, 1,7 -14,5), 3,7 (IC 95%, 1,3 - 10,0), 2,7 (95 IC %, 1,2 - 6,0), 2,1 (IC 95%, 1,3 - 3,5) e 1,9 (IC 95%, 1,1 - 3,1), respectivamente. Nos modelos ajustados, o RRa para PCR > 6,49 mg/dl, exantema e hiponatremia foram 3,3 (IC 95%, 1,1 - 9,6), 2,0 (IC 95%, 0,9-4,1) e 1,2 (IC 95%, 0,8 - 1,7), respectivamente (Figura 1).
[Exantema; uso prévio de antibiótico; hiponatremia; idade > 31 meses; PRC (>6,49 mg.dl) | Modelo p < 0,001 *RR ajustado para idade e uso prévio de antibióticos | RR bruto e ajustado* (escala logarítmica)]
Figura 1: Risco relativo (RR) bruto e ajustado em pacientes com SIM-P confirmada e outras síndromes febris.
DISCUSSÃO
Nos últimos anos, o diagnóstico e o manejo clínico de pacientes com SIM-P se tornaram um desafio para os pediatras. O cenário atual nos levou a abordar os possíveis fatores que poderiam diferenciar a SIM-P de outras síndromes febris não relacionadas à infecção por SARS-Cov-2, antes mesmo da confirmação do agente infeccioso, para que a terapia adequada pudesse ser inicada o mais precocemente possível. Poucos estudos na literatura avaliaram os fatores que diferenciam a SIM-P de outras síndromes febris.10-13
O perfil clínico dos pacientes com SIM-P avaliados no presente estudo é semelhante ao descrito anteriormente na literatura internacional.14-17 Pacientes com SIM-P confirmada e indivíduos com outros diagnósticos apresentaram características semelhantes, exceto pelo primeiro grupo, que continha pacientes com maior idade média, que usavam antibióticos com maior frequência antes do diagnóstico e apresentavam maior frequência de exantema e, portanto, satisfaziam um maior número de critérios para DK atípica do que o segundo grupo.
A exposição prévia a antibióticos pode causar disbiose intestinal acompanhada de COVID-19 mais grave e levar a piores desfechos da síndrome pós-aguda de COVID-19.18,19. Este fato pode explicar porque a SIM-P está mais frequentemente associada a uso prévio de antibióticos do que outras doenças infecciosas. Outra explicação seria que os casos já estabelecidos de SIM-P foram tratados com maior frequência com antibióticos devido à sobreposição de sintomas com infecções bacterianas.
Vários tipos de lesões cutâneas foram associadas à COVID-19, incluindo eritema pérnio, urticariforme, vesicular e maculopapular.20 Em crianças, o exantema polimorfo está frequentemente associado à SIM-P, assim como à DK e outras síndromes febris virais.21,22 Em nosso estudo, embora tenham sido encontradas lesões cutâneas em outras síndromes febris, sua presença na admissão aumentou em duas vezes as chances de o paciente ter um diagnóstico confirmatório de SIM-P, mesmo quando o RR foi ajustado para uso prévio de antibióticos. Infelizmente, não temos a descrição exata das características das lesões cutâneas; no entanto, a maioria deles era exantema polimorfo.
O perfil laboratorial dos pacientes com SIM-P também foi semelhante ao descrito em estudos anteriores, incluindo marcadores inflamatórios elevados (PCR, velocidade de hemossedimentação e ferritina), linfopenia, neutrofilia, trombocitopenia, hiponatremia e hipertrigliceridemia.10 Apenas níveis elevados de PCR e hiponatremia foram mais frequentes em pacientes com SIM-P confirmada do que em pacientes com outras síndromes febris. Pacientes com níveis de PCR superiores a 6,49 mg/dl na admissão tinham três vezes mais chances de ter diagnóstico confirmatório de SIM-P, mesmo quando o RR foi ajustado para uso prévio de antibióticos. Resultados semelhantes foram relatados por Karagol et al., que relataram PCR mais elevada em 83 crianças e adolescentes com SIM-P em comparação com 113 pacientes da mesma faixa etária com COVID-19, sendo a PCR um importante marcador diagnóstico para diferenciar os dois grupos.23 Azili et al. avaliaram o diagnóstico diferencial entre SIM-P e apendicite aguda em 81 crianças e adolescentes com dor abdominal e concluíram que pacientes com PCR na admissão superior a 130 mg/dl tinham 100% de chance de diagnóstico confirmatório de SIM-P.12
Esses marcadores estavam significativamente mais elevados em pacientes com SIM-P (PCR > 93,57 mg/dl e pró-BNP > 99,55 pg/l) e, portanto, foram elencados como fatores de risco para SIM-P.11 Em nosso estudo, embora os pacientes apresentassem níveis elevados de pró-BNP, a diferença entre os níveis observados em pacientes com SIM-P e outras síndromes febris não foi significativa. Da mesma forma, outros marcadores como a troponina e o dímero D, fortemente associados à SIM-P,24 não foram significativos na previsão desta síndrome na admissão hospitalar.
Kline et al. compararam 32 crianças com SIM-P confirmada a 15 crianças com suspeita de SIM-P, mas sem evidência de infecção por SARS-CoV-2 admitidas no pronto-socorro.13 Conforme observado em nosso estudo, crianças com SIM-P confirmada tinham idade média mais elevada, apresentavam níveis elevados de PCR e maior frequência de hiponatremia (sódio < 135 mEq/l) do que aquelas com SIM-P não confirmada. Em nosso estudo, a hiponatremia não foi um bom preditor de SIM-P confirmada nos modelos ajustados. Os autores também mostraram que os pacientes com SIM-P confirmada apresentaram maior contagem absoluta de neutrófilos e maiores valores de BNT, ferritina e dímero D, bem como menor contagem de linfócitos e plaquetas, em comparação ao grupo com SIM-P não confirmada. No entanto, na análise por regressão logística, apenas a PCR (> 4,5 mg/dl) e uma menor contagem de linfócitos foram preditores laboratoriais úteis para distinguir SIM-P confirmada de pacientes triados. Assim, PCR < 4,5 mg/dl e contagem de linfócitos < 1,5 K/mcL sugerem baixo risco de SIM-P confirmada. Em nosso estudo, a frequência de linfopenia não foi diferente entre os grupos; entretanto, utilizamos um ponto de corte para contagem de linfócitos < 1,0 K/mcL, o que dificulta a comparação dos resultados. Apesar dos critérios bem estabelecidos para classificação da SIM-P, nosso estudo destaca que outras síndromes febris podem apresentar sinais e sintomas semelhantes, incluindo avaliação laboratorial, em sua fase inicial. O conhecimento adquirido com a pandemia do SARS-CoV-2 e suas consequências nos tem orientado na rápida proposição de diagnósticos presuntivos. Contudo, o seguimento cuidadoso desses pacientes nos ajuda a detectar diagnósticos que podem ter sido equivocadamente definidos como SIM-P. Infelizmente, não há marcador sensível que consiga diferenciar entre SIM-P e outras síndromes febris na admissão. A rápida confirmação da infeção por SARS-CoV-2 por RT-PCR ou sorologia continua a ser essencial.
Nosso estudo apresenta diversas limitações, principalmente o pequeno número de pacientes avaliados e a heterogeneidade do grupo de comparação. No entanto, os resultados confirmam a baixa especificidade de vários sintomas e exames laboratoriais utilizados para a classificação da SIM-P. Além disso, nosso estudo indica que níveis de PCR superiores a 6,4 mg/dl, presença de exantema, idade mais elevada e uso prévio de antibióticos são fatores de risco associados ao diagnóstico confirmatório de SIM-P.
CONCLUSÃO
As características clínicas e laboratoriais da SIM-P são semelhantes às de outras doenças. Em nosso estudo, níveis de PCR superiores a 6,4 mg/dl e exantema presentes na admissão foram o principal fator de risco associado à SIM-P.
REFERÊNCIAS
1. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Rodriguez L, et al. The Immunology of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children with COVID-19. Cell. 2020;183(4):968-81.e7.
2. Rowley AH. Understanding SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children. Nat Rev Immunol. 2020;20(8):453-54.
3. Nakra NA, Blumberg DA, Herrera-Guerra A, Lakshminrusimha S. Multi-System Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Following SARS-CoV-2 Infection: Review of Clinical Presentation, Hypothetical Pathogenesis, and Proposed Management. Children (Basel, Switzerland). 2020;7(7).
4. Carter MJ, Fish M, Jennings A, Doores KJ, Wellman P, Seow J, et al. Peripheral immunophenotypes in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2020;26(11):1701-07.
5. Campos LR, de-Almeida RG, Goldenzon AV, Rodrigues MCF, Sztajnbok F, Lino K, et al. Síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P) temporalmente associada a COVID-19: atualização. Resid Pediatr. 2021;11(1): 1-14.
6. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. N Engl J Med. 2020;383(4):334-46.
7. Centers for Disease and Control Prevention (CDC). Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS- C) Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Atlanta, CDC; [access in 2023 04 10]. Available from: https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp.
8. World Health Organization (WHO). WHO COVID-19. Geneva:WHO; 2022 [access in 2023 04 10]. Available from: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19.
9. McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M, et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135 (17):e927-e999.
10. Kabeerdoss J, Pilania RK, Karkhele R, Kumar TS, Danda D, Singh S. Severe COVID-19, multisystem inflammatory syndrome in children, and Kawasaki disease: immunological mechanisms, clinical manifestations and management. Rheumatol Int. 2021;41(1):19-32.
11. Ganguly M, Nandi A, Banerjee P, Gupta P, Sarkar SD, Basu S, et al. A comparative study of IL-6, CRP and NT-proBNP levels in post-COVID multisystem inflammatory syndrome in children (MISC) and Kawasaki disease patients. Int J Rheum Dis. 2022;25(1):27-31.
12. Azılı MN, Güney D, Oztorun CI, Ertürk A, Erten EE, Demir S, et al. Determination of Factors to Distinguish MIS-C from Acute Appendicitis in Children with Acute Abdominal Pain. Eur J Pediatr Surg. 2022 Jun; 32(3):240-50.
13. Kline JN, Isbey SC, McCollum NL, Falk MJ, Gutierrez CE, Guse SE, et al. Identifying pediatric patients with multisystem inflammatory syndrome in children presenting to a pediatric emergency department. Am J Emerg Med. 2022;51:69-75.
14. Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, Oster ME, Conklin L, Abrams J, et al. COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children - United States, March-July 2020. MMWR. 2020;69(32):1074-80.
15. Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, Gorelik M, Lapidus SK, Bassiri H, et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID-19: Version 2. Arthritis Rheumatol. 2021;73(4):e13-e29.
16. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, Kaforou M, Jones CE, Shah P, et al. Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2. Jama. 2020;324(3):259-69.
17. Sood M, Sharma S, Sood I, Sharma K, Kaushik A. Emerging Evidence on Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated with SARS-CoV-2 Infection: a Systematic Review with Meta-analysis. SN Compr Clin Med. 2021;3(1):38-47.
18. Llor C, Ouchi D, Giner-Soriano M, García-Sangenís A, Bjerrum L, Morros R. Correlation between Previous Antibiotic Exposure and COVID-19 Severity. A Population-Based Cohort Study. Antibiotics (Basel, Switzerland). 2021 Nov;10(11):1364
19. Liu Q, Mak JWY, Su Q, Yeoh YK, Lui GC, Ng SSS, et al. Gut microbiota dynamics in a prospective cohort of patients with post-acute COVID-19 syndrome. Gut. 2022;71(3):544-52.
20. Sanchez-Flores X, Huynh T, Huang JT. Covid-19 skin manifestations: an update. Curr Opin Pediatr. 2021;33(4):380-6.
21. Jarvill T, Lauber P, Umaru S, Villalobos T, Yaeger SK. Challenges in Evaluating Pediatric Fever and Rash in the Era of COVID-19 and Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Cureus. 2022;14(1):e21764.
22. Brumfiel CM, DiLorenzo AM, Petronic-Rosic VM. Dermatologic manifestations of COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in children. Clin Dermatol. 2021;39(2):329-33.
23. Karagol C, Tehci AK, Gungor A, Ekici Tekin Z, Çelikel E, Aydın F, et al. Delta neutrophil index and C-reactive protein: a potential diagnostic marker of multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) with COVID-19. Eur J Pediatr. 2021:1-7.
24. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020;395(10237):1607-08.
Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Departamento de Puericultura e Pediatria - Ribeirão Preto - São Paulo - Brasil
Endereço para correspondência:
Luciana M. de Carvalho
Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
R. Ten. Catão Roxo, 3900 - Vila Monte Alegre
Ribeirão Preto - SP, 14015-010
E-mail: lucianamartinscarvalho@usp.br
Data de Submissão: 26/10/2022
Data de Aprovação: 06/07/2023
Recebido em: 26/10/2022
Aceito em: 06/07/2023
