INTRODUÇÃO
A nefropatia por imunoglobulina M (IgM) (IgMN), descrita pela primeira vez em 1978, é uma glomerulonefrite idiopática caracterizada por depósitos difusos de IgM no mesângio à imunofluorescência e achados histológicos variáveis à microscopia óptica, que podem variar desde alterações mínimas até glomeruloesclerose focal1,2. Clinicamente, manifesta-se como síndrome nefrótica, proteinúria assintomática e/ou hematúria isolada3-6. A prevalência varia de 1,8% a 18,5% das biópsias renais e acomete principalmente crianças e adultos jovens1,3-5.
Embora o conhecimento sobre a patogênese da IgMN ainda seja limitado e controverso, diversos estudos demonstram aumento significativo de IL-6 e IL-1 no tecido renal de pacientes com IgMN3,4,7. Em condições in vitro, essas proteínas podem estimular a proliferação de células mesangiais e a secreção de substâncias capazes de causar dano glomerular e esclerose3. Alterações funcionais tanto de linfócitos T quanto de células B podem justificar a produção aumentada de IgM, que se liga aos glomérulos lesionados, ativando o sistema complemento e amplificando o dano renal2,4.
Os corticosteroides permanecem como o principal tratamento, embora resistência seja observada em 55%–62% dos casos1,4. Como não há, até o momento, um tratamento eficaz a longo prazo estabelecido, terapias alternativas, incluindo inibidores da calcineurina, micofenolato e rituximabe, têm sido utilizadas na tentativa de alcançar melhores desfechos1,4. Mesmo na ausência de ensaios clínicos randomizados, as semelhanças entre a IgMN e outras glomerulonefrites, como a doença de lesões mínimas e a glomeruloesclerose segmentar e focal, sustentam o uso dessas terapias alternativas na prática clínica3,4.
Com o objetivo de incentivar o estudo da nefropatia por IgM, considerando a alta prevalência de baixa resposta aos corticosteroides, o risco de progressão para insuficiência renal crônica e o impacto em pacientes jovens1,4, descrevemos o caso de uma paciente com dependência de corticosteroides por IgMN, tratada com levamisol, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato de mofetila e rituximabe.
OBJETIVO
Uma paciente do sexo feminino, atualmente com 9 anos de idade, apresentou os primeiros sintomas de nefropatia aos 18 meses. Na ocasião, foi hospitalizada com edema generalizado, hipertensão arterial, diarreia e candidíase perineal. A investigação revelou proteinúria maciça (4+ de proteína no exame de urina), hipertrigliceridemia (295 mg/dL), hipoalbuminemia (1,7 g/dL), relação proteína/creatinina urinária (UPCR) de 14,1 mg/mg e sorologia positiva para vírus Epstein-Barr. Foi tratada com dieta hipossódica, restrição hídrica, diurético, anti-hipertensivos, ganciclovir e antibióticos. Após controle da infecção, recebeu alta com prednisolona 2 mg/kg/dia, enalapril 1,35 mg/dia e hidroclorotiazida 12,5 mg.
Remissão parcial da proteinúria foi inicialmente alcançada com corticoterapia; entretanto, recaídas frequentes ocorreram nos meses subsequentes, levando à dependência de esteroides. Portanto, optou-se pela substituição por fármacos poupadores de esteroide. Foi prescrito levamisol 2,5 mg/kg em dias alternados por seis meses, seguido de ciclofosfamida 2 mg/kg/dia, ambos com resposta insatisfatória. Apresentou dois episódios de síndrome nefrótica associados a gripe. Foram então administrados três pulsos de metilprednisolona intravenosa 1 g/dose, seguidos de ciclosporina 6 mg/kg/dia.
Aos três anos de idade, foi realizada biópsia renal, que revelou nefrite mesangioproliferativa, presença de duplo contorno e espículas nas membranas basais glomerulares em 4 glomérulos, alterações túbulo-intersticiais crônicas discretas e alterações degenerativas discretas dos túbulos, com índices de atividade de 2/23 e cronicidade de 2/12. À imunofluorescência, observou-se padrão imune para IgA 1+/+++ e IgM 2+/+++. Consequentemente, micofenolato de mofetila 1200 mg/m²/dia foi introduzido em associação à prednisolona, ciclosporina e anti-hipertensivos.
A função renal melhorou e a proteinúria tornou-se menos frequente por alguns meses. De setembro de 2021 a maio de 2022, a relação proteína/creatinina urinária e os níveis séricos de albumina variaram entre 0,16 e 0,11 g/g e 3,6 e 2,9 g/dL, respectivamente, e a proteína no exame de urina era indetectável. Entretanto, após tentativa de desmame dos esteroides, a paciente apresentou recaídas frequentes. Apesar do aumento adicional da prednisolona, em setembro de 2022 sua relação proteína/creatinina urinária foi de 22,3 mg/mg e ela foi hospitalizada mais de quatro vezes.
Apresentou descompensação nefrótica secundária a: a) peritonite bacteriana espontânea; b) impetigo crostoso associado à infecção respiratória por H3N2, insuficiência respiratória e edema pulmonar agudo; c) escabiose; d) síndrome nefrótica pura. Nesta fase, o plano foi utilizar duas doses de rituximabe 375 mg/m² cada. O micofenolato foi suspenso e uma dose de rituximabe foi administrada. Três semanas após a infusão, sua relação proteína/creatinina urinária aumentou de 0,88 para 12,3 mg/mg e a dermatite atópica piorou dramaticamente. Portanto, a segunda dose de rituximabe foi evitada.
Após isso, não foram realizadas novas tentativas de modificar o regime imunossupressor, e ela permanece em uso de prednisolona, ciclosporina, enalapril e anlodipino. Tanto os resultados laboratoriais quanto os episódios de descompensação oscilaram ao longo do tempo, sempre piorando nas tentativas de redução de dose. Nos últimos dois anos, apresentou sete episódios de síndrome nefrótica que necessitaram reposição de albumina e terapia diurética intravenosa. Em 2023, todos os episódios estiveram associados a gripe. Ela permanece proteinúrica (2+ a 3+ de proteína no exame de urina), com relação proteína/creatinina urinária e níveis séricos de albumina variando de 0,08 a 8,31 g/g e 1,6 a 4,6 g/dL, respectivamente.
À luz da exposição prolongada a altas doses de corticosteroides, a paciente segue em acompanhamento oftalmológico e radiológico regular, incluindo avaliação de ossos longos, sem anormalidades até o momento. Apesar da influência dos corticosteroides no aumento da pressão arterial e na elevação dos níveis de triglicerídeos, a hipertensão e a hipertrigliceridemia da paciente são mais provavelmente atribuíveis à condição de base.
DISCUSSÃO
Este é o primeiro relato brasileiro de uma paciente com diagnóstico de nefropatia por IgM tratada com múltiplos imunossupressores. Existem poucos estudos publicados sobre IgMN, sendo a maioria dos relatos provenientes da Ásia, Europa e América do Norte5,7-12.
Em consonância com a literatura, nossa paciente apresentou síndrome nefrótica como manifestação inicial. Outras manifestações clínicas, como hipertensão arterial, hematúria e proteinúria, também estiveram presentes1,2,13.
Atualmente, os corticosteroides orais constituem a terapia de primeira linha para a IgMN, embora a resposta seja frequentemente insatisfatória4. A proporção de casos resistentes (ER) e dependentes de esteroides (DE) varia consideravelmente entre os estudos. Em um estudo finlandês, 28% dos pacientes eram resistentes e 36% dependentes de esteroides, enquanto em um estudo colombiano essas taxas foram de aproximadamente 38% e 8%, respectivamente4,5. A maior taxa de resistência descrita foi de 66%, relatada por Mokhtar6.
As terapias de segunda linha incluem imunossupressores como ciclosporina, ciclofosfamida, tacrolimo, micofenolato e, mais recentemente, rituximabe9,11. Nos últimos anos, diversos relatos demonstraram sucesso no tratamento da IgMN com rituximabe5,8,11,14. As abordagens terapêuticas variam entre os estudos (Tabela 1).
No nosso caso, após a dependência ao tratamento de primeira linha, foram introduzidos fármacos alternativos. Inicialmente, utilizou-se levamisol na dose de 2,5mg/kg em dias alternados, seguido de ciclofosfamida 2mg/kg/dia. Como não foi obtida remissão, a paciente recebeu três pulsos de metilprednisolona 1g/dose, seguidos de ciclosporina 6mg/kg/dia e micofenolato de mofetila 1200mg/m²/dia, dividido em duas doses. Após dois anos de tratamento sem sucesso, o micofenolato foi substituído por rituximabe na dose de 375mg/m²/dose. Diferentemente de diversos relatos da literatura, nossa paciente apresentou piora da função renal e um efeito adverso grave após a primeira infusão de rituximabe.
A evolução clínica e o prognóstico da nefropatia por IgM são variáveis, em razão da escassez de estudos de seguimento a longo prazo. A redução da função renal é amplamente descrita, com taxas de insuficiência renal e doença renal terminal variando de 4% a 23%2,4. Em um estudo de acompanhamento por 15 anos, insuficiência renal ocorreu em 35% dos casos e doença renal terminal em 23%15. Proteinúria e hipertensão são considerados fatores preditores de pior prognóstico1,2,15. Ambos estavam presentes em nosso caso. Desde o início dos sintomas da nefropatia, foi necessário o uso contínuo de dois anti-hipertensivos de classes distintas e de doses elevadas de corticosteroides para controle da pressão arterial e da proteinúria.
Ao longo do seguimento, a paciente utilizou cinco diferentes fármacos poupadores de corticosteroides, não apresentou resposta ao levamisol e à ciclofosfamida, apresentou piora clínica com o uso de rituximabe e manteve dependência de corticosteroides associada ao uso de ciclosporina. Os principais eventos clínicos e os esquemas terapêuticos utilizados estão representados na Figura 1.
O uso prolongado de corticosteroides em altas doses pode levar a diversos efeitos adversos, especialmente em pacientes pediátricos. Retardo do crescimento, ganho ponderal, disfunção adrenal e aumento da suscetibilidade a infecções são alguns exemplos4. Para evitar esses potenciais prejuízos, é fundamental reduzir a dose de corticosteroides ou substituí-los por outras medicações. Este estudo relatou um caso no qual nenhum imunossupressor foi capaz de substituir os corticosteroides utilizados no tratamento da nefropatia por IgM. No entanto, a literatura atual descreve diversos casos em que esses fármacos foram eficazes na manutenção da remissão da nefropatia11,12. Dessa forma, o uso de medicamentos poupadores de corticosteroides, como levamisol, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato de mofetila e rituximabe, em pacientes com nefropatia por IgM, deve ser melhor avaliado por meio de estudos de seguimento a longo prazo e ensaios clínicos.
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