INTRODUÇÃO
A síndrome de Costello é uma patologia autossômica dominante descrita pela primeira vez em 1977, causada por mutações no gene HRAS, localizado no cromossomo 11p151. Esse gene produz uma proteína envolvida no controle da divisão e crescimento celular, e sua mutação pode ser observada em 90% dos indivíduos com características clínicas da doença2,3. É uma condição clínica muito rara, com cerca de 200 a 300 casos confirmados em todo o mundo2. A maioria desses casos ocorreu a partir de novas mutações, sem história familiar de casos semelhantes, mas o padrão de herança parece ser autossômico dominante2.
A síndrome de Costello apresenta-se como uma desordem complexa do desenvolvimento, envolvendo características craniofaciais, baixo ganho de peso, atraso no desenvolvimento, e anormalidades cardíacas e esqueléticas3,4. Desde sua primeira descrição, a síndrome de Costello vem sendo reconhecida em diversos pacientes, e vem ganhando destaque na literatura na medida em que notou-se uma tendência aumentada no desenvolvimento de malignidades, especialmente rabdomiossarcoma, ganglioneuroblastoma e tumores de bexiga3,5.
Os sinais e sintomas da síndrome de Costello possuem sobreposição significativa com duas outras condições genéticas, a síndrome crânio-facio-cutânea e a síndrome de Noonan. Embora possa ser difícil diferenciar essas condições, sobretudo em crianças jovens, a distinção pode ser feita por padrões de sintomas que aparecem mais tardiamente na infância. A pesquisa da mutação por técnicas de biologia molecular é o padrão ouro para o diagnóstico da síndrome. Entretanto, por não estar amplamente disponível, foram elaboradas diretrizes para o diagnóstico clínico6.
Nesse trabalho, propomos o relato de um caso diagnosticado clinicamente como síndrome de Costello, e discutimos o manejo de uma de suas complicações que pode ser ameaçadora a vida: a arritmia cardíaca. Além disso, apresentamos uma breve revisão da literatura a respeito dessa patologia.
RELATO DE CASO
Uma lactente de sexo feminino, com 1 ano e 3 meses, com diagnóstico clínico de síndrome de Costello, foi internada na Enfermaria de Pediatria do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora após avaliação pela Cardiologia Pediátrica, com o objetivo de tratamento de arritmia cardíaca.
Em sua história pregressa, havia nascido a termo, com 39 semanas, com peso de 3270 gramas, adequado para a idade gestacional, sem intercorrências pré-natais. Os pais não são consanguíneos, e não havia história familiar de mal formação genética. Após a alta da maternidade, foi encaminhada para avaliação com geneticista devido a dismorfismos, e foi diagnosticada clinicamente como portadora de Síndrome de Costello. Cariótipo sem alterações.
Desde o primeiro mês de vida evoluiu com dificuldade de ganho de peso e estatura, já tendo sido internada previamente para nutrição enteral. Atualmente apresentava peso de 5140 gramas e estatura de 62 centímetros, ambos abaixo do escore Z-3. Ao exame, notava-se pele com dobras profundas palmares e plantares; lábios cheios; boca grande; palato ogival; ausência de erupção dentária; cabelos finos e encaracolados; hemangioma sacrococcígeo (Figura 1). Na avaliação do desenvolvimento, senta sem apoio por breves períodos, não fica de pé sozinha, não fala, porém apresenta boa interação social com a mãe.
Figura 1. Algumas das características faciais típicas da Síndrome de Costello. Chamam a atenção a boca grande com lábios cheios, com ausência de erupção dentária, além de cabelos finos e encaracolados e uma macrocefalia relativa.
A ausculta cardíaca era irregular com frequência de pulso de 105bpm. O eletrocardiograma apresentava arritmia importante (Figura 2). O ecocardiograma revelou miocardiopatia hipertrófica, e o Holter mostrou taquicardia atrial e supraventricular com aberrância, átrio esquerdo instável, arritmia cardíaca refratária e extrassístoles atriais bloqueadas.
Figura 2. Exame de eletrocardiograma evidenciando arritmia cardíaca complexa.
Optou-se pelo início de amiodarona 5mg/kg/dia e captopril 1mg/kg/dia, com reavaliação após duas semanas de tratamento. Nesse período, a criança permaneceu internada, em uso de sonda nasogástrica e de fórmula infantil hipercalórica para melhora do ganho de peso.
Na reavaliação pela Cardiologia, foi notada melhora da arritmia à ausculta, porém com manutenção do padrão eletrocardiográfico. Foi optado por manutenção das doses das medicações e alta com acompanhamento ambulatorial. A criança permaneceu internada por um total de 30 dias, nos quais ganhou aproximadamente 500 gramas de peso. Devido à presença de face grosseira, foi realizada pesquisa para diagnóstico diferencial de mucopolissacaridoses, com resultado negativo.
Durante o acompanhamento ambulatorial com cardiologista pediátrico, a paciente evoluiu com melhora progressiva da arritmia cardíaca. Aproximadamente um ano após a alta hospitalar, seu eletrocardiograma apresentava ritmo sinusal. A criança permanece em seguimento, sem novas intercorrências.
DISCUSSÃO
As manifestações clínicas da síndrome de Costello envolvem sobretudo características faciais, dificuldade de ganho de peso e estatura, e alterações cardíacas7. Essas manifestações foram reunidas, de acordo com frequência e especificidade, em diretrizes para o diagnóstico clínico da síndrome (Quadro 1). A paciente do caso relatado possui todos os critérios maiores e as três características únicas de maior especificidade, tornando esse diagnóstico altamente provável.
A dificuldade de alimentação, sucção pobre e ganho de peso insuficiente são manifestações clínicas frequentes, e as crianças podem nascer a termo com peso adequado ou prematuras com baixo peso3. A necessidade de via alternativa para alimentação deve ser avaliada. O atraso do desenvolvimento neuropsicomotor pode ser muito variável e a maioria dos pacientes tem prejuízo intelectual significativo7,8, tornando a estimulação precoce essencial.
As características faciais principais incluem macrocefalia absoluta ou relativa, cabelos enrolados e com implantação esparsa, epicanto, estrabismo, ponte nasal baixa, boca grande com lábios grossos, e lóbulos das orelhas espessos, dando ao rosto uma impressão grosseira5. As manifestações músculo-esqueléticas incluem hérnia inguinal, hipermobilidade articular, anormalidades de posicionamento dos pés, atraso na idade óssea e espessamento do tendão do calcâneo. Frequentemente há pele redundante no pescoço, mãos e pés, com sulcos profundos, além da presença de papilomas2,5.
As arritmias cardíacas são relatadas em pelo menos um terço dos pacientes, estando frequentemente associadas a miocardiopatia hipertrófica1. Entretanto, não existem diretrizes estabelecidas para o seu tratamento. Recomenda-se que as crianças com suspeita ou diagnóstico da síndrome passem por avaliação com Cardiologista Pediátrico no mínimo anualmente, com realização de eletrocardiograma, ecocardiograma e Holter1,7. Entretanto, a presença de arritmia grave piora o prognóstico e está associada a menor sobrevida1. Defeitos cardíacos congênitos também são comuns, incluindo estenoses valvares, defeitos de septo, além da evolução com miocardiopatia hipertrófica5.
No caso relatado, a lactente apresentava uma arritmia grave porém assintomática. Não foi possível um controle ideal do ritmo cardíaco com a medicação empregada. Entretanto, considerando seu prognóstico, e após expor a situação à família, foi optado por alta hospitalar com acompanhamento ambulatorial frequente. Um ano após a alta, a paciente permanecia assintomática, com melhora do ganho de peso, da sucção e do desenvolvimento, com ritmo cardíaco sinusal ao eletrocardiograma.
Como a prevalência da síndrome de Costello é desconhecida, autores sugerem que possa ser subdiagnosticada, ou mesmo confundida com a síndrome de Noonan7. Essa patologia ainda precisa ser melhor estudada para que a fisiopatologia de suas manifestações possa ser melhor entendida, sugerindo uma terapêutica mais individualizada.
CONCLUSÕES
A síndrome de Costello é uma patologia rara, de etiologia genética e fenótipo variável, cujo diagnóstico molecular frequentemente está indisponível em nosso meio. É preciso que pediatras estejam atentos aos critérios clínicos para que possam suspeitar dessa condição e prover o acompanhamento adequado. Pacientes que evoluem com essa complicação apresentam um pior prognóstico, e é preciso decidir, junto com a família, a melhor conduta.
REFERÊNCIAS
1. U.S. National Library of Medicine. Costello syndrome [Internet]. [citado 2015 Jun 7]. Disponível em: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/costello-syndrome
2. Gripp KW, Stabley DL, Nicholson L, Hoffman JD, Sol-Church K. Somatic mosaicism for an HRAS mutation causes Costello syndrome. Am J Med Genet A. 2006;140(20):2163-9. PMID: 16969868 DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.31456
3. Aoki Y, Niihori T, Kawame H, Kurosawa K, Ohashi H, Tanaka Y, et al. Germline mutations in HRAS proto-oncogene cause Costello syndrome. Nat Genet. 2005;37(10):1038-40. PMID: 16170316 DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ng1641
4. Estep AL, Tidyman WE, Teitell MA, Cotter PD, Rauen KA. HRAS mutations in Costello syndrome: detection of constitutional activating mutations in codon 12 and 13 and loss of wild-type allele in malignancy. Am J Med Genet A. 2006;140(1):8-16. PMID: 16372351 DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.31078
5. Hennekam RC. Costello syndrome: an overview. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003;117C(1):42-8. PMID: 12561057 DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.c.10019
6. Costello Sydrome Family Network. Costello Syndrome Guidelines for Clinical Diagnosis [Internet]. [citado 2015 Jun 7]. Disponível em: http://costellokids.com/sites/default/files/vp_cs_trifold_122205b_english.pdf
7. Siwik ES, Zahka KG, Wiesner GL, Limwongse C. Cardiac disease in Costello syndrome. Pediatrics. 1998;101(4 Pt 1):706-9.
8. Axelrad ME, Glidden R, Nicholson L, Gripp KW. Adaptive skills, cognitive, and behavioral characteristics of Costello syndrome. Am J Med Genet A. 2004;128A(4):396-400. PMID: 15264285 DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.30140
1. Pediatra. Ex residente do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora, MG, Brasil
2. Hematologista e Hemoterapeuta Pediatra pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo. Mestre em Ciências Biológicas pela Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora, MG, Brasil
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Ana Paula Rosa Pereira
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