Após as migrâneas, as epilepsias constituem a condição neurológica crônica mais observada nas gestantes. Com uma assistência pré-natal adequada, monitorização cuidadosa durante a gravidez e suplementação de ácido fólico, geralmente ocorrem menos complicações maternas e fetais1,2.
A maioria dos dados sobre risco fetal com uso de anticonvulsivantes provêm de relatos de caso e estudos com pacientes epilépticas. A carbamazepina (CBZ) cruza a barreira transplacentária, sendo excretada no leite materno e produzindo uma concentração fetal de 50-80% do valor encontrado na mãe. O uso da droga está associado a um risco 2 a 3 vezes maior de malformações fetais, principalmente espinha bífida, e sua ocorrência é aumentada quando a droga é utilizada nos dois primeiros trimestres da gestação. A incidência dessa patologia, na população geral, é de 0,5% a 1% em vigência do uso da medicação3-5.
Esse psicofármaco pode causar ainda fenda palatina, atresia anal, meningomielocele, genitália ambígua e a chamada face anticonvulsivante, que é caracterizada por hipoplasia da região média da face, nariz curto, narinas evertidas e lábio superior longo4.
Os recém-nascidos expostos a CBZ podem apresentar uma deficiência reversível de vitamina K, alteração da coagulação e hemorragia cerebral com dano neurológico irreversível. Além disso, está descrita alteração transitória da função hepática com elevação da bilirrubina conjugada, da gamaglutamiltransferase (gama-GT), baixo peso ao nascimento e retardo do crescimento intrauterino.
Alguns poucos relatos de caso mostraram que lactentes desenvolveram hepatite colestática, hiperbilirrubinemia e elevação da gama-GT, sendo que essas alterações foram transitórias e cessaram com a interrupção da amamentação. Assim, acompanhada de monitorização rigorosa do lactente, a CBZ poderia ser considerada um anticonvulsivante de escolha para uso durante a amamentação. 4,6RELATO DO CASO
Recém-nascido (RN) termo, do sexo masculino, nascido de parto cesárea com idade gestacional (IG) pela data da última menstruação de 38 1/7 semanas, e pelo ultrassom (USG) 39 semanas, adequado para a idade gestacional com peso de nascimento de 3.485 g e Apgar 9/10, tipagem sanguínea B positivo. Mãe com 30 anos, secundigesta, realizou 8 consultas de pré-natal, com tipagem sanguínea O negativo, sorologias para HIV, VDRL, hepatites B e C não reagentes, rubéola e CMV imunes, toxoplasmose suscetível e SGB desconhecido. Fez uso de CBZ 800 mg/dia na gestação para tratamento de epilepsia, desde 11 semanas.
RN evoluiu com icterícia neonatal precoce com 20 horas de vida, apresentando incompatibilidade ABO e Rh com Coombs direto negativo, sendo colocado em fototerapia com bilitron. Apesar de apresentar sinais de hemólise, com reticulócitos de 5,4%, apresentou queda dos níveis de bilirrubina não conjugada com hiperbilirrubinemia conjugada crescente desde o início do quadro, atingindo valores de 8,7 mg/dL, associada a aumento de gama-GT (máximo 429 U/L) com enzimas hepáticas (TGO/TGP) pouco aumentadas durante o quadro (Tabelas 1 e 2), sem sinais de colúria ou acolia fecal. Foi realizado USG de abdome, que descartou sinais de atresia de vias biliares; colhidas sorologias para pesquisa de TORCHS e hepatite transinfecciosa, bem como TC de crânio para pesquisa de calcificações, que vieram normais; exames descartaram sepse neonatal ou distúrbios metabólicos que justificassem o quadro, as doenças fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, doença falciforme, fibrose cística, deficiência de biotinidase e hiperplasia adrenal congênita, investigadas no teste do pezinho, também se mostraram negativas. Foi aventada, então, a hipótese de hepatite colestática medicamentosa relacionada a CBZ utilizada pela mãe durante a gestação e amamentação, sendo suspenso o aleitamento materno. O RN evoluiu com melhora progressiva do quadro de icterícia, apresentando normalização dos níveis de bilirrubinas e enzimas hepáticas após 16 semanas de acompanhamento.
Já é conhecido que o uso da CBZ pode levar a um dano hepático em adultos e crianças, porém existe pouco relato de hepatite colestática neonatal associada a exposição à droga durante gestação e amamentação, sendo até então a CBZ considerada segura. Foram encontrados poucos relatos de caso e estudos nos quais seu uso tivesse induzido hepatite colestática ao nascimento; portanto, existe uma dificuldade no diagnóstico precoce.
Essa disfunção hepática tem como característica o aparecimento precoce de hiperbilirrubinemia principalmente conjugada; discrepância entre enzimas hepáticas normais ou pouco elevadas e gama-GT elevada; no decorrer do quadro o RN apresenta decréscimo lento da gama-GT, a qual permanece em níveis subnormais mesmo após normalização da hiperbilirrubinemia conjugada; o quadro apresenta resolução espontânea após suspensão da amamentação.
Com a dificuldade diagnóstica enfrentada na elucidação do caso do recém-nascido citado, iniciamos investigação materna sobre uso de medicações durante a gestação e amamentação. Nesse momento, a mãe relatou que havia feito uso, com orientação do serviço de ginecologia que a acompanhou durante o pré-natal, de CBZ na dose já citada desde o início da gestação, por ser epiléptica desde a adolescência. A mesma também relatou que fazia uso prévio à gestação de fenitoína, e que foi orientada troca para CBZ, pois a mesma era, até então, uma medicação de uso seguro durante a gestação.
Com a informação fornecida pela puérpera, e sabendo que a CBZ tem a possibilidade de atravessar a barreira transplacentária e ser excretada através do leite materno, chegou-se finalmente ao diagnóstico de hepatite colestática induzida por CBZ.
CONCLUSÃO
Considerando que a carbamazepina cruza a placenta e é excretada no leite, deve-se ter atenção aos efeitos adversos apresentados por RNs expostos à medicação durante a gestação ou que estão sendo amamentados por mães em uso dela, considerando o risco-benefício do aleitamento materno em casos que evoluem com hepatite colestática. Apesar de a melhora ser espontânea após a suspensão do aleitamento materno, inclusive sem quaisquer sequelas ao RN, essa condição pode expor o paciente a procedimentos diagnósticos desnecessários, prolongar a internação e ser motivo de tensão emocional nos familiares.
Avaliando de perto a evolução do RN do caso supracitado, chega-se à conclusão de que apesar de os casos serem raros, e com uma excelente evolução após o diagnóstico, todas as gestantes em uso de CBZ devem ser acompanhadas de perto, mesmo após o parto, e a amamentação não deve ser suspensa se o RN não apresentar quaisquer sintomas, orientando as mães a observarem icterícia durante esse período, tornando, portanto, seguro o uso da medicação.
REFERÊNCIAS
1. Samren EB, van Dujin CM, Christiaens GC, et al. Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring. Ann Neurol. 1999; 46:739-46.
2. Cramer JA, Gordon J, Schachter S, Devinsky O. Women with epilepsy: hormonal issues from menarche through menopause. Epilepsy & Behavior. 2007; 11:160-78.
3. Transient cholestatic hepatitis in a neonate associated with carbamazepine exposure during pregnancy and breast-feeding. Eur J Pediatr 1990 Dec;150(2):136-8. 1
4. Iqbal MM, Sohhan T, Mahmud SZ. The effects of lithium, valproic acid and carbamazepine during pregnancy and lactation. Clinical Toxicology. 2001; 39(4):381-92.
5. Ernst CL, Goldberg JF. The reproductive safety profile of mood stabilizers, atypical antipsychotics and broad-spectrum psychotropics. J Clin Psychiatry. 2002; 63(Suppl 4):42-55.
6. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 1994; 93:137-150.
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Carla Juliana Bastos
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Data de Submissão: 06/04/2018
Data de Aprovação: 26/05/2018
Recebido em: 06/04/2018
Aceito em: 26/05/2018
