Contribuição da reumatologia pediátrica no tratamento da COVID-19

Muito conhecimento tem sido acumulado desde o início da pandemia. Se tivéssemos os conhecimentos atuais e iniciado o tratamento no momento certo, dirigido para as manifestações fisiopatológicas, provavelmente, muitas mortes e sequelas resultantes do acometimento de órgãos teriam sido evitadas. Ao mencionar o tratamento precoce, não me refiro aos tratamentos experimentais da fase inicial da doença onde supostamente exerceriam uma ação direta no vírus, diminuindo a carga viral e/ou a presença do vírus no organismo. Nesta fase, na maioria dos casos (90%), o sistema imune funciona muito bem, neutralizando o vírus. O paciente pode estar assintomático, apresentar sintomas leves ou acentuados durante um determinado período de tempo, sem correr risco de vida. O sistema da imunidade inata sinaliza a presença de perigo e se organiza a fim de reduzir a replicação e a carga viral. Posteriormente, a imunidade adaptativa produz os anticorpos específicos contra o vírus, ativa linfócitos T citotóxicos que matam as células infectadas pelo vírus, diminuindo a propagação para outras células. Para que o sistema imune aja de modo eficiente e seguro, é necessário haver um equilíbrio entre a intensidade de ativação do sistema imunológico durante um período de tempo adequado.

Os casos graves de COVID-19 ocorrem em uma minoria dos pacientes onde a resposta imune é insuficiente (ou tardia) ou excessiva. Na realidade, pouquíssimos casos se devem à dificuldade em eliminar o vírus. Na grande maioria, a gravidade está ligada a uma reação imunológica exagerada ao vírus, onde um “estado hiperinflamatório” cursa com um excesso de macrófagos ativados, intensa liberação de citocinas (tempestade de citocinas), participação de linfócitos T citotóxicos, ativação do complemento e participação da cascata de coagulação. Essas ativações se retroalimentam criando um ciclo vicioso.

A tempestade de citocinas leva a um quadro de inflamação sistêmica com lesões imunomediadas em múltiplos órgãos, a ativação da coagulação resulta em micro e macrotrombos, que podem acometer qualquer tipo de vaso. Se o paciente não for tratado imediatamente e de forma adequada, a fim de controlar este estado hiperinflamatório, poderá evoluir com insuficiência respiratória, insuficiência cardíaca, insuficiência de múltiplos órgãos, derrames e morte. Este tipo reação hiperinflamatória, conhecida como “tempestade de citocinas” não é exclusiva da COVID-19, podendo ocorrer em infecções bacterianas e outras infecções virais, incluindo a infecção por vírus da influenza.

A reumatologia pediátrica contribuiu de modo significativo para o progresso do tratamento da COVID-19 ao perceber as semelhanças entre os fenômenos imunomediados decorrentes da tempestade de citocinas na fase secundária da COVID- 19 e a síndrome de ativação macrofágica (SAM) - uma complicação identificada em várias doenças da reumatologia pediátrica. A causa mais comum de SAM é a artrite idiopática juvenil sistêmica, onde 10% das crianças podem apresentar esta complicação que pode ser letal em 10% dos casos, principalmente quando não é reconhecida e tratada a tempo. Esta síndrome também é observada com menor frequência no lúpus eritematoso sistêmico juvenil e mais raramente na doença de Kawasaki, dermatomiosite e algumas doenças autoinflamatórias.

Nas últimas décadas, a experiência acumulada pelos reumatologistas pediatras motivou estudos multicêntricos internacionais que ajudaram a estabelecer os critérios de classificação de SAM e que permitem o diagnóstico precoce já que não existe um biomarcador específico para esta condição. Os critérios de classificação que foram selecionados para identificar a SAM no paciente febril com AIJ sistêmica são: ferritina >684ng/ml e mais dois dos seguintes critérios: número de plaquetas ≤181.000/mm³, TGO >48U/l, triglicerídios >156mg/dl e fibrinogênio <360mg/dl¹. Outros exames relevantes são o aumento da proteína C-reativa, D-dímeros, IL-6, e redução do número de plaquetas, linfócitos e da albumina. Os protocolos de tratamento de SAM utilizam basicamente os glicocorticoides e anticitocinas específicas (anti-IL1 e anti-IL6), e as decisões sobre ajustes de doses e monitoramento devem ser contínuos e baseadas na avaliação clínica e laboratorial².

Infelizmente, nos primeiros meses de pandemia, apenas uma minoria de pacientes com COVID-19 grave recebeu este tipo de abordagem no momento oportuno, pois pouco se sabia sobre a doença. É importante notar que o tratamento imunomodulatório no caso da COVID-19, por se tratar de uma infecção, deve ser ainda mais cauteloso, a fim de torná-lo mais seguro. A adição de terapias antivirais ainda em estudo pode ser necessária e a imunossupressão, menos agressiva, deve ser ajustada de acordo com a avaliação do paciente.

Um tipo de manifestação clínica que tem sido descrita em crianças é a síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P) que muitas vezes se apresenta como doença de Kawasaki na forma completa e/ou incompleta, e que costuma apresentar boa resposta com o tratamento similar ao empregado na doença de Kawasaki³.

As recomendações de uso de corticosteroide (dexametasona) no tratamento da COVID-19 já está estabelecido; a pulsoterapia com metilprednisolona, imunoglobulina endovenosa, aspirina e heparina têm como base a doença de Kawasaki e, o tratamento com anticitocinas vem da experiência com a SAM. Assim, dependendo das características específicas de cada paciente, o tratamento deve ser individualizado⁴.

Quantas mortes poderiam ter sido evitadas se estes conhecimentos tivessem sido incorporados no tratamento da COVID desde o início da pandemia? Não sabemos.

No entanto, diante da evolução dos conhecimentos devemos empregar esta abordagem dos reumatologistas que é realista, baseada em anos de experiência, apresenta riscos, mas é necessária se desejamos salvar vidas.


REFERÊNCIAS

1. Henderson LA, Cron RQ. Macrophage activation syndrome and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood inflammatory disorders: diagnosis and management. Paediatr Drugs. 2020 Fev;22(1):29-44.

2. Dulek DE, Fuhlbrigge RC, Tribble AC, Connelly JA, Loi MM, Chebib HE, et al. Multidisciplinary guidance regarding the use of immunomodulatory therapies for acute COVID-19 in pediatric patients. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020 Dez;9(6):716-37.

3. Rodríguez Y, Novelli L, Rojas M, De Santis M, Acosta-Ampudia Y, Monsalve DM, Ramírez-Santana C, et al. Autoinflammatory and autoimmune conditions at the crossroad of COVID-19. J Autoimmun. 2020 Nov;114:102506.

4. Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, Gorelik M, Lapidus SK, Bassiri H, et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Pediatric Patients with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in COVID-19: version 1. Arthritis Rheumatol. 2020 Jul;72(11):1791-805.










Universidade federal do Rio de Janeiro, Pediatria - Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - Brasil

Endereço para correspondência:
Sheila Knupp Feitosa de Oliveira
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Avenida Pedro Calmon, nº 550, Reitoria - Cidade Universitária da Universidade - Federal do Rio de Janeiro
Rio de Janeiro - RJ. Brasil. CEP: 21941-901
E-mail: sheila_knupp@hotmail.com

Data de Submissão: 14/09/2020
Data de Aprovação: 18/09/2020

Recebido em: 14/09/2020

Aceito em: 18/09/2020