A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) consistem em variantes de um distúrbio de hipersensibilidade. Elas diferem quanto ao grau de comprometimento de lesões cutâneas, de envolvimento sistêmico do paciente e de necrólise. A SSJ envolve menos de 10% da superfície corporal enquanto a NET acomete mais de 30%. Apresenta alta morbidade e mortalidade de 1-5%1.
A incidência mundial da SSJ é de 0,36 em 100.0002. É caracterizada por reação adversa cutânea severa e pode ser desencadeada por alergia a fármaco, nos pacientes pediátricos mais comumente alopurinol, anticonvulsivantes, antibióticos, principalmente sulfonamidas e penicilinas, e anti-inflamatórios não-hormonais (AINEs) e, mais raramente, por infecções, vacinas, distúrbios autoimunes, neoplasias e transplante de medula óssea. Em 25-30% dos casos a causa não é clara1,3. A patogênese envolve suscetibilidade genética, resposta alérgica inapropriada ao medicamento e apoptose maciça de células epiteliais da pele e membranas mucosas4.
A SSJ pode se manifestar como manchas eritematosas ou purpúricas, lesões atípicas em alvo, bolhas, erosões e úlceras5,6. A característica marcante de SSJ é o acometimento de no mínimo 2 mucosas (presente em 80% dos casos), e os sítios mais comumente envolvidos são mucosas: labial, oral, ocular, genital e anal6,7. Para o diagnóstico da SSJ, além do quadro clínico, a biópsia de pele pode ser útil para fazer a diferenciação de outros diagnósticos. A característica marcante do exame histopatológico é a presença de necrose de queratinócitos nas camadas basais epidérmicas com vacuolização da membrana basal, infiltrado inflamatório linfocitário mononuclear8.
Como diagnósticos diferenciais, o eritema multiforme, que muitos dizem ser um espectro da SSJ, a síndrome da pele escaldada, pênfigo paraneoplásico, doença do enxerto versus hospedeiro, bolhas por queimaduras e pustulose generalizada aguda são algumas hipóteses que devem ser levadas em consideração. A anamnese, o exame físico e exames complementares como a histopatologia e a imunohistoquímica devem ser utilizados para a diferenciação diagnóstica.
O rápido diagnóstico, a identificação da droga causadora e sua descontinuação imediata reduzem morbimortalidade e impedem progressão do quadro clínico. O tratamento é baseado, principalmente, na retirada da droga causadora e em medidas suportivas, como cuidados para promover a reepitelização mais precocemente possível, manejo de via aérea, evitar perdas hídricas e infecções9,10. Tratamentos adjuvantes com corticosteroides sistêmicos, imunoglobulina intravenosa, ciclosporina e inibidores do fator de necrose tumoral não estão bem estabelecidos e devem ser pesados caso a caso4.
RELATO DE CASO
Paciente masculino, 5 anos, branco, queixa de mal-estar e vômitos, com diagnóstico de amigdalite bacteriana e tratamento com amoxicilina por 7 dias. Manteve febre diária de 38ºC e iniciou quadro de dor abdominal, foi diagnosticado com pneumonia após radiografia de tórax, prescrito amoxicilina-clavulanato por 2 dias.
Todavia, devido aos episódios frequentes de vômitos após a administração do antibiótico, este foi trocado por ceftriaxona injetável por 2 dias, quando iniciou com lesões cutâneas: vesículas com conteúdo seroso no lábio superior e posterior aumento do volume e número, com formação de bolhas, manutenção do quadro febril e associação com estridor laríngeo. Foi internado com suspeita de alergia à ceftriaxona, a qual foi substituída por ampicilina-sulbactam por 2 dias e na sequência trocada por piperacilina + tazobactam e anti-histamínicos.
Após 14 dias do início do quadro clínico, as vesículas se confluíram com formação de bolhas em toda a mucosa labial e nasal e grande parte da oral e língua, seguidas por destacamento da mucosa com posterior rotura das bolhas. A Figura 1 evidencia as lesões em mucosa oral. Evoluiu no dia seguinte com edema conjuntival e palpebral, lesões bolhosas em pavilhão auricular esquerdo, mucosa anal e genital, nádegas, membros superiores e inferiores, linfonodomegalia cervical esquerda, culminando com quadro de insuficiência respiratória. Na UTI pediátrica, nova radiografia de tórax evidenciou infiltrado peri-hilar, sendo iniciado ampicilina + sulbactam. Foi administrada imunoglobulina por 3 dias. Ainda na UTI pediátrica, recebeu vancomicina, meropenem e anfotericina.
Figura 1. Lesões bolhosas com destacamento em mucosa oral.A biópsia das lesões evidenciou pele com extensa necrose epidérmica, com focos de reepitelização na epiderme e edema na derme superficial adjacente com células inflamatórias, com pesquisa para fungos negativa, o que é compatível com o diagnóstico de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Também foram realizadas sorologias para citomegalovírus, Epstein-Barr e herpes vírus, as quais foram não-reagentes. O paciente recebeu alta da UTI para a enfermaria no 9º dia de internamento.
A Figura 2 mostra a evolução das lesões nas mucosas oral e nasal periorbitais e em orelha esquerda, já em estágio de cicatrização, com crostas hemáticas e prurido intenso.
Figura 2. Lesões de mucosa oral e nasal, periorbitais e em orelha esquerda com crostas hemáticas.Após a alta foi iniciado o tratamento adjuvante com corticoide oral, prednisolona por 10 dias, com desmame gradual por mais 12 dias, devido à farmacodermia.
COMENTÁRIOS
A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) é uma reação cutânea adversa grave conhecida (SCAR) pertencente à hipersensibilidade tipo IV, mediada pelo efeito imunológico3. São três mecanismos patogênicos relacionados: o primeiro envolve os mecanismos não imunes, representados pelos efeitos adversos de fármacos, seja por interação medicamentosa, seja por alteração em seu metabolismo11; o segundo, mecanismos imunes que geram uma resposta celular tardia que envolve a apoptose dos queratinócitos, através de células T citotóxicas (CD8) e células natural-killer (CD56)12; e, o terceiro, que permite uma combinação de componentes imunológico com fatores genéticos individuais13.
No caso relatado, a principal suspeita etiológica que abriu o quadro de SSJ foi o uso de amoxicilina para o tratamento da amigdalite/pneumonia, sendo que a literatura afirma que antibióticos, como penicilinas e sulfonamidas, podem estar relacionados à origem dos sintomas da farmacodermia9.
Para o correto diagnóstico, é importante o conhecimento detalhado dos dados clínicos e a utilização da avaliação histopatológica através da biópsia cutânea. Assim, como se pode observar na evolução do paciente relatado, a clínica tem início por meio de um quadro inespecífico, com febre, fadiga, dor de garganta, irritação e prurido. Em seguida, o aparecimento de máculas e manchas eritematosas, na face, tronco, região genital, anal e membros, e que se alastraram, principalmente, para as regiões distais. Essas lesões evoluíram para vesículas que se confluíram e formaram bolhas. Houve rompimento das bolhas e destacamento da epiderme necrótica, com dor nos locais de lesões e de exposição dérmica. Esse destacamento da mucosa pode envolver vários órgãos como: trato gastrointestinal, conjuntivas, córneas, pulmões, região genital e anal. Devido a essas lesões, o paciente teve desidratação, desnutrição e disfunção respiratória, o que corresponde com dados de complicações na literatura14.
É fundamental que os profissionais de saúde estejam atentos ao quadro e as correlações clínicas da síndrome com o uso dos medicamentos e entidades clínicas, de modo a retirar precocemente drogas que possam desencadear farmacodermias, ou se possível, retirar todas que estiverem em uso caso haja suspeita de SSJ, a fim de evitar as complicações e, principalmente, o óbito de pacientes com diagnósticos tardios, que não recebam suporte adequado.
No que se refere ao tratamento, diversos cuidados podem ser tomados para promover a reepitelização mais precoce possível, evitar perdas hídricas e infecções. Para isso, é unanimidade na literatura a recomendação de seguir um tratamento semelhante ao de queimaduras, e se possível, em um centro para queimados2-7.
Medicamentos e outras intervenções são geralmente utilizados para potencializar o tratamento. Por consenso, a terapia adjuvante mais utilizada em tratamento para pacientes graves é a imunoglobulina IV. Embora controverso, os corticosteroides sistêmicos também são amplamente empregados4. Ambos foram administrados sinergicamente no paciente em questão. Os inibidores do TNF e ciclosporina A são outros agentes que podem ter benefício por evitar a progressão das lesões e aumentar a sobrevida. Porém, todos os medicamentos citados apresentam divergências de prognóstico e redução de mortalidade na literatura. Por isso, é recomendável a ampliação de estudos para estabelecimento da terapêutica adjuvante eficaz1.
CONCLUSÃO
A síndrome de Stevens-Johnson é uma emergência dermatológica potencialmente fatal, que necessita da suspeita diagnóstica precoce, da retirada dos medicamentos possivelmente causadores da síndrome, de internamento e de tratamento de suporte, evitando infecções. O artigo buscou ressaltar a importância do diagnóstico precoce da síndrome, assim como apresentar a gravidade das manifestações clínicas e as medidas diagnósticas e terapêuticas realizadas nesse caso.
REFERÊNCIAS
1. Harr T, French LE. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Adverse cutaneous drug eruptions. Chem Immunol Allergy. 2012;97:149-66. DOI: https://doi.org/10.1159/000335627
2. Orphanet. Prevalência das doenças raras: dados bibliográficos: por ordem alfabética do nome da doença ou grupo de doenças. Relatórios Orphanet - Coleção Doenças Raras. 2019;1(2):1-54.
3. Yang SC, Hu S, Zhang SZ, Huang JW, Zhang J, Ji C, et al. The epidemiology of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in China. J Immunol Res. 2018 Feb;2018:4320195.
4. Schneider JA, Cohen PR. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a concise review with a comprehensive summary of therapeutic interventions emphasizing supportive measures. Adv Ther. 2017 Jun;34(6):1235-44.
5. Chung WH, Wang CW, Dao RL. Severe cutaneous adverse drug reactions. J Dermatol. 2016;43(7):758-66. DOI: https://doi.org/10.1111/1346-8138.13430
6. Chatproedprai S, Wutticharoenwong V, Tempark T, Wananukul S. Clinical features and treatment outcomes among children with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a 20-year study in a tertiary referral hospital. Dermatol Res Pract. 2018 May;2018:3061084.
7. Chave TA, Mortimer NJ, Sladden MJ, Hall AP, Hutchinson PE. Toxic epidermal necrolysis: current evidence, practical management and future directions. Br J Dermatol. 2005 Jul;153(2):241-53. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2005.06721.x
8. Rzany B, Hering O, Mockenhaupt M, Schroder W, Goerttler E, Ring J, et al. Histopathological and epidemiological characteristics of patients with erythema exudativum multiforme major, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol. 1996 Jul;135(1):6-11.
9. Harr T, French LE. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010 Dec;5:39.
10. Creamer D, Walsh SA, Dziewulski P, Exton LS, Lee HY, Dart JKG, et al. U.K. guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults. Br J Dermatol. 2016 Jun;174(6):1194-227.
11. Lin YF, Yang CH, Sindy H, Lin JY, Rosaline CYH, Tsai YC, et al. Severe cutaneous adverse reactions related to systemic antibiotics. Clin Infect Dis. 2014 May;58(10):1377-85.
12. Ardern-Jones MR, Friedmann PS. Skin manifestations of drug allergy. Br J Clin Pharmacol. 2011;71(5):672-83.
13. Chung WH, Hung SI. Genetic markers and danger signals in stevens-johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Allergol Int. 2010 Dec;59(4):325-32.
14. Prost N, Mekontso-Dessap A, Valeyrie-Allanore L, Van Nhieu JT, Duong TA, Chosidow O, et al. Acute respiratory failure in patients with toxic epidermal necrolysis: clinical features and factors associated with mechanical
1. Universidade Federal do Paraná, Medicina - Curitiba - PR - Brasil
2. Universidade Federal do Paraná, Pediatria - Curitiba - PR - Brasil
Endereço para correspondência:
Caroline Arns-Neumann
Universidade Federal do Paraná
Rua XV de Novembro, nº 1299, Centro
Curitiba, PR, Brasil. CEP: 80060-000
E-mail: carolinearnsneumann@gmail.com
Data de Submissão: 18/07/2019
Data de Aprovação: 26/02/2020
Recebido em: 18/07/2019
Aceito em: 26/02/2020
