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Neonatos com síndrome de Down (SD) têm maior predisposição para Doença Mieloproliferativa Transitória (DMT), um distúrbio hematológico com proliferação transitória de células imaturas no sangue periférico e medula óssea. Alguns neonatos com DMT apresentam manifestações cutâneas caracterizadas por pápulas eritematosas difusas, com crostas, vesículas e pústulas, geralmente com envolvimento facial inicial e proeminente. Apesar da remissão espontânea da DTM ao longo de vários meses, cuidados de suporte podem ser exigidos em alguns casos e, ocasionalmente, quimioterapia. Descreve-se o caso de um recém-nascido, fenótipo de síndrome de Down, sexo masculino, que manifestou tais características no 5º dia de vida e propedêutica instituída em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal. O diagnóstico é clínico-laboratorial, portanto, foi definido pelas características típicas. O tratamento instituído envolveu medidas conservadoras objetivando cuidados com a pele e mucosas evitando traumas. Observou-se melhora de todas as lesões com um mês de vida. Logo, demonstra-se a importância do diagnóstico diferencial devido à necessidade de acompanhamento clínico regular e quimioterapia em alguns casos.