ISSN-Online: 2236-6814

https://doi.org/10.25060/residpediatr



Relato de Caso - Ano 2024 - Volume 14 - Número 3

Manifestações neurológicas da Síndrome de Ogden: relato de caso

Neurological manifestations of Ogden Syndrome: case report

Rui Carlos Silva Júnior1; Maria Rigotto de Almeida2; Lorena Vilela Rezende1; Mariah Pereira de Andrade Vallim1; Davi Leitner Carboni3; Giulia Vilela Silva1; Mara Lúcia Schmitz Ferreira Santos1; Josiane de Souza4; Michelle Silva Zeny1; Daniel Almeida do Valle1

RESUMO

INTRODUÇÃO: A síndrome relacionada à mutação no gene N-alfa-acetiltransferase 10 (NAA10), autossômica recessiva ligada ao X, Síndrome de Ogden, cursa em meninos com atraso grave no desenvolvimento neuropsicomotor, hipotonia central, dismorfias, malformações cardíacas e morte precoce nos primeiros meses de vida.
RELATO DE CASO: Lactente, masculino, com hipotonia e dismorfias: fronte proeminente, fácies triangular, microftalmia bilateral, fenda palpebral oblíqua superior e epicanto, filtro nasolabial aumentado, lábio superior afilado, cabelos loiros e esparsos, cílios longos e claros. Atraso global do desenvolvimento neuropscimotor, episódios de curta duração de movimentos oromastigatórios, sialorreia, nistagmo horizontal, com sonolência excessiva e hiporresponsividade, queda de saturação de oxigênio e bradicardia. Eletroencefalograma: surtos de ondas lentas difusos. Ecocardiograma e eletrocardiograma sem alterações. Ressonância de crânio: espessamento cortical em lobo frontal direito, pequena área de encefalomalácia; indícios de insulto isquêmico pregresso; áreas de alteração de sinal na substância branca central e profunda adjacente aos ventrículos laterais com leve ectasia compensatória dos mesmos; e afilamento difuso do corpo caloso de natureza indeterminada, iniciado tratamento. Genoma identificou presença de variante provavelmente patogênica no gene NAA10. Em uso de fenobarbital e oxcarbazepina e acompanhamento multiprofissional.
DISCUSSÃO/CONCLUSÃO: Muitos pacientes apresentam alterações na neuroimagem, predominando: hipoplasia do corpo caloso e microcefalia. Epilepsia em torno de 69%, generalizada, descritas mioclonias palpebrais ou espasmos, ou como identificado neste paciente: automatismos oromastigatórios. Há necessidade de incluir a Síndrome de Ogden nos diagnósticos diferenciais e da investigação do gene NAA10 em painéis de epilepsia e deficiência intelectual.

Palavras-chave: Manifestações neurológicas, Epilepsia generalizada, Relatos de casos, Hipotonia muscular, Deficiências do desenvolvimento.

ABSTRACT

INTRODUCTION: The syndrome related to a mutation in the N-alpha-acetyltransferase 10 (NAA10) gene, an X-linked recessive disorder, Ogden Syndrome, presents in boys with severe developmental delay, central hypotonia, dysmorphic features, cardiac malformations, and early death in the first months of life.
CASE REPORT: Male infant with hypotonia and craniofacial dysmorphisms: prominent forehead, triangular facies, bilateral microphthalmia, superior oblique palpebral fissure and epicanthus, increased nasolabial filter, tapered upper lip, sparse blond hair, long and light eyelashes. Delay in neuropsychomotor development, brief episodes of oromasticatory movements, sialorrhea, horizontal nystagmus, excessive sleepiness, and hypo-responsiveness, with oxygen saturation drop and bradycardia. Electroencephalogram: bursts of diffuse slow waves. Echocardiogram and electrocardiogram without alterations. Cranial resonance: cortical thickening in the right frontal lobe, small encephalomalacic area; signs of previous ischemic insult in the territory of the right posterior cerebral artery; areas of signal alteration in the central and deep white matter adjacent to the lateral ventricles with mild compensatory dilation of the same; and diffuse thinning of the corpus callosum of undetermined nature, treatment initiated. Genome identified a likely pathogenic variant in the NAA10 gene. Under treatment with phenobarbital and oxcarbazepine, and multiprofessional follow-up.
DISCUSSION/CONCLUSION: Many patients present neuroimaging alterations, mainly: corpus callosum hypoplasia and microcephaly. Epilepsy around 69%, generalized, described eyelid myoclonias or spasms, or as identified in this patient: oromasticatory automatism. There is a need to include Ogden Syndrome in differential diagnoses and investigate the NAA10 gene in epilepsy and intellectual disability panels, even without multisystemic manifestations.

Keywords: Neurologic manifestations, Epilepsy, Seizures, Muscle hypotonia, Nervous system malformations, Developmental disabilities.


INTRODUÇÃO

O gene N-alfa-acetiltransferase 10 (NAA10) é responsável pela produção da proteína N-acetiltransferase 10 (NAA10), com papel crucial na acetilação de proteínas durante a síntese proteica. Quando esse gene sofre uma mutação, a síntese proteica é alterada. Isso pode afetar negativamente vários processos celulares. Inclui a regulação da expressão gênica e a montagem de complexos proteicos. Também afeta a função de proteínas envolvidas no desenvolvimento do sistema nervoso e no funcionamento cardíaco1.

A síndrome relacionada a essa alteração, condição genética autossômica recessiva ligada ao cromossomo X, Síndrome de Ogden (OS; MIM #300855), cursa com características clínicas que variam de um fenótipo grave em homens e associado à variante missense p.Ser37Pro, a uma deficiência intelectual (DI) relacionada a NAA10 mais leve causada por diferentes variantes em homens e mulheres. Desde a descoberta inicial do OS em 2011, vários grupos relataram variantes adicionais no NAA10 em homens e mulheres1,2.

Meninos acometidos apresentam atraso grave no desenvolvimento neuropsicomotor, hipotonia central, dismorfias craniofaciais, malformações cardíacas e morte precoce nos primeiros meses de vida, principalmente devido a arritmias cardíacas3.

Este estudo trata-se de um relato de caso de uma síndrome genética rara com manifestações neurológicas graves com elevado risco de óbito, além de revisão bibliográfica, realizada busca na literatura científica em periódicos como: PubMed, SciELO e LILCAS, sendo consideradas as publicações dos últimos 20 anos.


RELATO DE CASO

Paciente, 2 anos e 4 meses, sexo masculino, acompanhado no ambulatório de Neurologia Infantil de um hospital terciário em Curitiba/PR.

Filho de pais hígidos e não consanguíneos, gestante aos 40 anos, sem comorbidades. Nega intercorrências durante a gestação. Meio-irmão materno com encefalopatia epiléptica iniciada aos 7 anos, com tromboses, aumento de ácido metilmalônico e óbito sem causa definida aos 12 anos. Primos paternos com histórico de epilepsia e atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor.

Identificado aos 3 meses quadro de hipotonia e estridor respiratório. Ao exame apresentava fronte proeminente, fácies triangular, microftalmia bilateral, fenda palpebral oblíqua superior e epicanto, filtro nasolabial aumentado, lábio superior afilado, cabelos loiros e esparsos, cílios longos e claros. Hipotonia axial, sustento cervical parcial, força grau 3 global com hiporreflexia e hipotrofia leve. Apresentava episódios de curta duração de movimentos oromastigatórios, sialorreia, nistagmo horizontal, seguido de sonolência excessiva e hiporresponsividade com queda de saturação de oxigênio e bradicardia. Apresentou episódios de rebaixamento de nível de consciência com necessidade de intubação orotraqueal por 2 dias. Exame clínico cardiovascular sem alterações.

Eletroencefalograma (EEG) com presença de ocasionais surtos de ondas lentas difusos. Ressonância magnética de crânio: espessamento cortical em lobo frontal direito de natureza indeterminada; pequena área de encefalomalacia; indícios de insulto isquêmico pregresso em território de irrigação da artéria cerebral posterior direita; áreas de alteração de sinal envolvendo a substância branca central e profunda adjacente aos ventrículos laterais com leve ectasia compensatória desses; e afilamento difuso do corpo caloso de natureza indeterminada. Devido à fenomenologia sugestiva de crise epiléptica, iniciado fármaco antiepiléptico (FAE). À investigação inicial, incluindo triagem metabólica, cariótipo e microarray, foram todos normais. Ecocardiograma com DOPPLER dentro da normalidade e eletrocardiograma sem alterações.

Criança apresenta atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor (ADNPM), pouco contato visual, riso social e sustentação cefálica aos 4 meses, sentar-se com apoio com dificuldade aos 7 meses, rolar aos 8 meses e emitir sons guturais aos 2 anos. Atualmente, dá gargalhada, não fica em pé nem mesmo com apoio, volta-se ao chamado, pega objetos desde 1 ano e 10 meses, refere que leva objetos à boca.

Videoeletroencefalograma de 24 horas realizado durante vigília, sono NREM e sono REM: atividade de base simétrica e discretamente desorganizada para a idade, descargas epileptiformes muito frequentes de morfologia irregular e alta amplitude, de projeção focal de fora independente em ambas as regiões temporo-parieto-occipitais, com frequente envolvimento bilateral e síncrono, em todos os estados de consciência e ativados em sono não REM.

Sequenciamento do genoma identificou presença de variante provavelmente patogênica no gene NAA10 c.346 C>T p. (Arg116Trp)

Atualmente, paciente segue em uso de fenobarbital e oxcarbazepina, acompanhamento multiprofissional com fisioterapia motora e respiratória, psicoterapia, fonoterapia e terapia ocupacional. Tendo em vista relato de piora comportamental e distúrbio de sono, fora iniciado levomepromazina.


DISCUSSÃO

O gene NAA10, localizado no cromossomo Xq28 e composto de 8 exons, é responsável pela codificação da subunidade NAA10 da enzima Nat10, responsável por processos fundamentais para o funcionamento celular em humanos1-3. A mutação desse gene reduz a atividade da unidade NAA10, impedindo que aconteça a correta acetilação de diversas proteínas eucarióticas, levando a quadros sindrômicos patológicos3.

Em estudo publicado por Rope et al. (2011)5, foi identificada em 8 pacientes uma mutação em comum no gene NAA10, quadro posteriormente denominado Síndrome de Ogden. Esse estudo foi precursor de dezenas de relatos de doenças com mutações semelhantes, abrindo espaço para uma ampla discussão sobre os mecanismos envolvidos nessa condição rara. Atualmente, tem-se na literatura científica diversas variantes de doenças relacionadas a mutações do gene NAA10 reportadas, entre elas: p.Ser37Pro, p.Tyr43Ser, p.Arg83Cys, p.Val107Phe, p.Arg116Trp, p.Phe128Ile e p.Phe128Leu.5 O paciente discutido neste artigo apresenta a mutação p.Arg116Trp, identificada em apenas 2 indivíduos até 2018, segundo a literatura consultada1. Essa variante consiste em uma substituição de uma Arginina por um Triptofano no códon 116 da proteína traduzida (c.346C>T)3.

Rauch et al. (2012) mostraram primeiro que outra variante de novo de NAA10, Arg116Trp, também pode causar um fenótipo não letal em um paciente do sexo masculino com DI grave inespecífica5,14. Casey et al. (2015)6 relataram que a correlação entre capacidade catalítica e fenótipo encontrado em cada variante do NAA10 se mostrou muito mais complexa do que estudos in vitro apontaram, mais estudos são necessários para comprovar ou descartar essa hipótese6,7. A perda parcial da função da proteína foi, também, associada à microftalmia sindrômica em meninos7-9, como apresentado no atual caso, além de outras malformações em diversos órgãos e sistemas.

Há conflitos de nomenclatura da síndrome na literatura, uma vez que foi descrito por Wu e Lyon (2018)1 que a denominação Síndrome de Ogden deveria ser reservada a casos exclusivos de pacientes masculinos recém-nascidos com apresentação fatal. Isso significa que outras variantes, que não a Ser73Pro, devem ser caracterizadas como doenças relacionadas a mutações do gene NAA1011. Estudos funcionais de variantes nonsense de NAA10, demonstrando um efeito variável na capacidade de NAA10 para acetilar substratos, estão apoiando a hipótese de que o nível de disfunção de acetilação e substratos afetados é um importante mecanismo patogênico subjacente com uma possível correlação com o fenótipo clínico13,14.

A maioria dos pacientes tem pelo menos uma anormalidade cerebral com hipoplasia do corpo caloso e microcefalia sendo de longe a mais comum, seguida por leucomalácia periventricular. Em alguns casos, pode haver atrofia cerebral2,11,12. Sidhu et al. (2017)12 descreveram uma paciente do sexo feminino que evoluiu com leucodistrofia e progressão de condição clínica, com hipersonolência e sintomas extrapiramidais.

Epilepsia é descrita em torno de 69% dos pacientes9, sendo que pode ser o sintoma predominante em alguns pacientes12. Usualmente a epilepsia é generalizada, sendo descritas crises de mioclonias palpebrais13 ou espasmos11, ou, como identificado nesse paciente, com crises de automatismo mastigatório.

As alterações comportamentais são descritas em todos os pacientes, especialmente ADNPM e transtorno específico de linguagem expressiva2,10. A severidade do impacto em neurodesenvolvimento é variável3. O fenótipo de uma mulher heterozigoto pode variar de assintomático a ter algumas das mesmas características clínicas dos meninos afetados, como um grau variável de DI e alterações cardiovasculares. Os fenótipos variados em meninas dependem não apenas de variantes específicas de NAA10, mas também do desvio do cromossomo X1.


CONCLUSÃO

A Síndrome de Ogden, uma condição genética rara com um amplo espectro fenotípico para os alelos envolvidos, acomete múltiplos órgãos e sistemas, porém é possível ressaltar que os sintomas neurológicos são predominantes. O presente relato aponta para a necessidade de incluir a Síndrome de Ogden dentro dos diagnósticos diferenciais de atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor, principalmente na presença de dismorfias, além disso, há necessidade de inclusão da investigação do gene NAA10 em painéis de epilepsia e de deficiência intelectual para ampliação da possibilidade diagnóstica da síndrome.


REFERÊNCIAS

1. Wu Y, Lyon GJ. NAA10-related syndrome. Exp Mol Med [Internet]. 2018; [cited Year Month Day]; 50(7):1–10. Available from: https://www.nature.com/articles/s12276-018-0098-x.

2. Lyon GJ, Vedaie M, Besheim T, Park A, Marchi E, Gottlieb L, et al. Expanding the Phenotypic spectrum of Ogden syndrome (NAA10-related neurodevelopmental syndrome) and NAA15-related neurodevelopmental syndrome. Eur J Hum Genet [Internet]. 2023; [cited Year Month Day]; 31(7):824-33. Available from: https://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&id=L2020191884&from=export%0Ahttp://dx.doi.org/10.1101/2022.08.22.22279061.

3. Sánchez-Puig N, Fersht AR. Characterization of the native and fibrillar conformation of the human N α -acetyltransferase ARD1. Protein Sci. 2006;15(8):1968–76. DOI: http://doi.org/10.1110/ps.062264006.

4. Rope AF, Wang K, Evjenth R, Xing J, Johnston JJ, Swensen JJ, et al. Using VAAST to Identify an X-Linked Disorder Resulting in Lethality in Male Infants Due to N-Terminal Acetyltransferase Deficiency. Am J Hum Genet [Internet]. 2011; [cited Year Month Day]; 89(1):28–43. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002929711002102.

5. Rauch, A., Wieczorek, D., Graf, E., Wieland, T., Endele, S., Schwarzmayr, T., Albrecht, B., Bartholdi, D., Beygo, J., Di Donato, N., Dufke, A., Cremer, K., e 27 outros. Faixa de mutações genéticas associadas à deficiência intelectual esporádica não sindrômica grave: um estudo de sequenciamento do exoma. Lancet 380: 1674-1682, 2012.

6. Casey JP, Støve SI, McGorrian C, Galvin J, Blenski M, Dunne A, et al. NAA10 mutation causing a novel intellectual disability syndrome with Long QT due to N-terminal acetyltransferase impairment. Sci Rep [Internet]. 2015; [cited Year Month Day]; 5(1):16022. Available from: https://www.nature.com/articles/ejhg2014155.

7. Johnston JJ, Williamson KA, Chou CM, Sapp JC, Ansari M, Chapman HM, et al. NAA10 polyadenylation signal variants cause syndromic microphthalmia. J Med Genet [Internet]. 2019; [cited Year Month Day]; 56(7):444–52. Available from: https://jmg.bmj.com/lookup/doi/10.1136/jmedgenet-2018-105836.

8. Shishido A, Morisada N, Tominaga K, Uemura H, Haruna A, Hanafusa H, et al. A Japanese boy with NAA10-related syndrome and hypertrophic cardiomyopathy. Hum Genome Var. 2020; 7(1). DOI: http://doi.org/10.1038/s41439-020-00110-0.

9. Esmailpour T, Riazifar H, Liu L, Donkervoort S, Huang VH, Madaan S, et al. A splice donor mutation in NAA10 results in the dysregulation of the retinoic acid signalling pathway and causes Lenz microphthalmia syndrome. J Med Genet [Internet]. 2014; [cited Year Month Day]; 51(3):185–96. Available from: https://jmg.bmj.com/lookup/doi/10.1136/jmedgenet-2013-101660.

10. Cheng H, Gottlieb L, Marchi E, Kleyner R, Bhardwaj P, Rope AF, et al. Phenotypic and biochemical analysis of an international cohort of individuals with variants in NAA10 and NAA15. Hum Mol Genet. 2019;28(17):2900–19.

11. Saunier C, Støve SI, Popp B, Gérard B, Blenski M, AhMew N, et al. Expanding the Phenotype Associated with NAA10-Related N-Terminal Acetylation Deficiency. Hum Mutat. 2016;37(8):755–64.

12. Sidhu M, Brady L, Tarnopolsky M, Ronen GM. Clinical Manifestations Associated With the N-Terminal-Acetyltransferase NAA10 Gene Mutation in a Girl: Ogden Syndrome. Pediatr Neurol. 2017;76:82–5. DOI: http://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2017.07.010.

13. Valentine V, Sogawa Y, Rajan D, Ortiz D. A case of de novo NAA10 mutation presenting with eyelid myoclonias (AKA Jeavons syndrome). Seizure [Internet]. 2018;60:120–2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.seizure.2018.06.008.

14. Gogoll L, Steindl K, Joset P, Zweier M, Baumer A, Gerth-Kahlert C, et al. Confirmation of Ogden syndrome as an X-linked recessiva fatal disorder due to a recurrent NAA10 variant and review of the literature. Am J Med Genet A. 2021 Aug;185(8):2546-60. DOI: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62351










1. Hospital Pequeno Príncipe, Departamento de Neurologia Infantil, Curitiba, Paraná, Brasil
2. Universidade Positivo, Acadêmico, Curitiba, Paraná, Brasil
3. Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Acadêmico, Curitiba, Paraná, Brasil
4. Hospital Pequeno Príncipe, Departamento de Genética Médica, Curitiba, PR, Brasil

Endereço para correspondência:
Rui Carlos Silva Júnior
Hospital Pequeno Príncipe, Departamento de Neurologia Infantil - Curitiba, PR, Brasil
Rua Brigadeiro Franco, 2700 B, Água Verde
Curitiba, PR, Brasil. CEP: 80250-060
E-mail: dr.ruijr@gmail.com

Data de Submissão: 23/05/2023
Data de Aprovação: 29/09/2023