Artigo de Revisao
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Ano 2023 -
Volume 13 -
Número
4
O papel do pediatra na investigação de doenças neuromusculares da infancia
The role of the pediatrician in suspected neuromuscular diseases in childhood
Alexandra Prufer de Queiroz Campos Araújo1,2; Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes1,2; Flavia Nardes1,2; Eduardo Jorge3; Salmo Raskin4
RESUMO
OBJETIVO: Auxiliar o Pediatra na suspeita de doenças neuromusculares quando a criança apresenta queixas ou achados alterados no desenvolvimento neuropsicomotor, apresentando uma revisão sobre o tema.
METODOLOGIA: Revisão não sistemática da literatura utilizando artigos publicados entre 2015 e 2021 obtidos com os termos “neuromuscular disorder” e “children”; “distúrbios neuromusculares” e “pediatria”; “marcos” e “atraso”; “desenvolvimento motor” e “atraso”; “desenvolvimento” e “distúrbios neuromusculares”; “distúrbio neuromuscular” e “avaliação”; “distúrbios neuromusculares” e “exame” nas bases de pesquisa Lilacs, Medline, Paho, Wholis e Scielo.
RESULTADOS: Os dados encontrados na revisão foram compilados e divididos em três tópicos: (1) Sinais de alerta para doenças neuromusculares: como a história e o exame físico ajudam a definir hipotonia e sinais de fraqueza muscular; (2) Diagnósticos Etiológicos Diferenciais: apresentações clínicas mais comuns e breve descrição das principais doenças com terapias disponíveis; e (3) Investigação de Doenças Neuromusculares: exemplos de situações divididas entre aquelas com hipotonia central ou periférica, uso da dosagem de creatinofosfoquinase em casos de fraqueza muscular e atraso motor e exemplos de testes confirmatórios de doenças neuromusculares com possibilidades terapêuticas.
CONCLUSÃO: Embora as doenças neuromusculares sejam individualmente raras, elas podem ter tratamento específico que modifique sua história natural, daí o importante diagnóstico diferencial quando há atraso no desenvolvimento neuropsicomotor. É imprescindível que o pediatra, como profissional de referência para as famílias, tenha alto grau de suspeição e conhecimento que permita a avaliação inicial e encaminhamento para um serviço especializado.
Palavras-chave:
Monitoração Neuromuscular, Hipotonia Muscular, Distrofias Musculares.
ABSTRACT
OBJECTIVE: Help the pediatrician in the suspicion of neuromuscular diseases when the child has complaints or altered findings in neuropsychomotor development, presenting one review on the topic.
METHODOLOGY: Non-systematic literature review using articles published between 2015 and 2021 obtained with the terms “neuromuscular disorders” and “children”; “neuromuscular disorders” and “pediatric”; “milestones” and “delay”; “motor development” and “delay”; “development”and “neuromuscular disorders”; “neuromuscular disorder” and “evaluation”; “neuromuscular disorders” and “examination” in the Lilacs, Medline, Paho, Wholis and Scielo research bases.
RESULTS: Data found in the review were compiled and divided into three topics: (1) Warning signs for neuromuscular diseases: how history and physical examination help define hypotonia and signs of muscle weakness; (2) Differential Etiological Diagnoses: most common clinical presentations and brief description of the main diseases with available therapies; and (3) Investigation of Neuromuscular Diseases: examples of situations divided between those with central or peripheral hypotonia, the use of creatine phosphokinase dosage in cases of muscle weakness and motor delay and examples of confirmatory tests of neuromuscular diseases with therapeutic possibilities.
CONCLUSION: Although neuromuscular diseases are individually rare, they may have specific treatment that modifies their natural history, then the important differential diagnosis when there is a delay in neuropsychomotor development. It is imperative that the pediatrician, as a reference professional for families, have a high degree of suspicion and knowledge that allows initial assessment and referral to a specialized service.
Keywords:
Development Indicators, Child Development, Muscle Hypotonia.
INTRODUÇÃO
Os distúrbios neuromusculares pediátricos agrupam diferentes doenças originadas no corno anterior da medula espinhal, no sistema nervoso periférico, na junção neuromuscular ou nos músculos esqueléticos, com prevalência estimada de 0,3:1.000 crianças.1 De forma geral, os sinais e sintomas não são específicos e se sobrepõem. A combinação de hipotonia, fraqueza muscular, hiporreflexia/arreflexia e atraso nos marcos do neurodesenvolvimento na infância representa as manifestações clínicas iniciais dos distúrbios desta natureza, embora outras queixas como mialgia, intolerância ao exercício e rabdomiólise também possam se fazer presentes. Muitos destes achados podem causar comprometimento sistêmico, afetando os sistemas respiratório, cardiovascular, osteometabólico, nutricional e psiquiátrico.2-3
Neste grupo de doenças, as famílias comumente sofrem com sobrecarga financeira e emocional, dada a sua natureza crônica e progressiva. O diagnóstico precoce possibilita o início do manejo multidisciplinar e o acesso aos serviços de saúde. O tratamento retarda a progressão da doença e muitas vezes atenua o fenótipo clínico (como no caso dos corticosteroides na distrofia muscular de Duchenne, reposição enzimática na doença de Pompe, medicamentos para miastenia gravis, terapias genéticas na atrofia muscular espinhal, etc.).4,5
O presente artigo é direcionado ao pediatra geral, no desempenho do papel crítico de acompanhar e acolher famílias e suas crianças, cuja prática gira em torno da observação cuidadosa das habilidades neuropsicomotoras e seus domínios. A atenção às queixas dos familiares sobre o neurodesenvolvimento da criança deve resultar na pronta investigação e encaminhamento ao especialista.
METODOLOGIA
Este artigo foi redigido a partir de uma revisão bibliográfica não sistemática das principais bases de dados da área da saúde – Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde f(Lilacs), Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (Medline), Organização Pan-Americana da Saúde (Opas); Sistema de Informação da Biblioteca da Organização Mundial da Saúde (Wholis) e Scientific Electronic Library Online (Scielo) – no período entre 2015 e 2021.
A presente compilação foi estruturada em três partes: (1) Principais sinais de alerta para doenças neuromusculares, em que são descritos os sinais/sintomas tipicamente observados neste grupo de doenças; (2) Diagnósticos diferenciais etiológicos, onde são descritas as principais características das doenças para as quais existe tratamento modificador do fenótipo; (3) Investigação complementar, em que é estabelecido o fluxo correto de exames para elucidação diagnóstica.
Com tal fim, foram utilizados nas bases de dados citadas os seguintes termos de busca (títulos e resumos): “neuromuscular disorders” and “children”; “neuromuscular disorders” and “pediatric”; “milestones” and “delay”; “motor development” and “delay”; “development” and “neuromuscular disorders”; “neuromuscular disorder” and “evaluation”; “neuromuscular disorders” and “examination”.
Sinais de alerta para doenças neuromusculares
Hipotonia
A hipotonia é definida como a redução da resistência muscular ao movimento passivo da articulação, levando à flacidez. Pode ou não estar associada a fraqueza, que é a redução da força máxima de contração muscular.6 A avaliação clínica neurológica permite identificar alguns sinais de hipotonia e fraqueza muscular (Tabela 1):
Quanto ao diagnóstico topográfico, a hipotonia pode ser dividida em central (ou secundária ou grupo não paralítico) ou periférica (ou primária ou grupo paralítico), com características clínicas que ajudam na sua distinção (Tabela 2).8,9
Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e fraqueza muscular
Quando não apresentam os sinais clássicos de hipotonia, as doenças neuromusculares na infância podem evoluir com atraso no desenvolvimento motor (grosso ou fino) com ou sem comprometimento cognitivo. As preocupações expressadas por pais e cuidadores em relação ao neurodesenvolvimento de seus filhos são confirmadas em mais de 80% dos casos, indicando a importância que se deve dar às queixas e à sua abordagem correta.11 A Tabela 3 mostra as principais queixas familiares relacionadas a algumas das doenças neuromusculares da infância, enquanto a Tabela 4 lista as avaliações clínicas que devem ser realizadas de acordo com a idade da criança.
Prestar atenção a todos os marcos do neurodesenvolvimento e suas áreas (motora grossa, motora fina/adaptativa, pessoal-social e linguagem) é fundamental para determinar o nível de suspeita e permitir o diagnóstico precoce. A Tabela 5 mostra as principais características do desenvolvimento e os sinais clínicos da distrofia muscular de Duchenne.
Diagnóstico etiológico diferencial
As doenças neuromusculares manifestam-se clinicamente através de hipotonia congênita, atrasos no neurodesenvolvimento ou sinais clássicos de fraqueza muscular. Conforme descrito anteriormente, o histórico e o exame físico neurológico auxiliam na elaboração do diagnóstico e orientam investigações posteriores, que serão discutidas a seguir. A Tabela 6 resume as principais doenças neuromusculares e suas formas de apresentação.
Conforme descrito, muitos são is diagnósticos diferenciais de doenças que causam hipotonia, atraso do desenvolvimento ou fraqueza. Na maioria das vezes, a hipotonia é de origem central (66% a 88%), com apenas 15% a 30% apresentando topografia periférica ou neuromuscular.10 Embora raras, as doenças neuromusculares são progressivas e estão associadas a uma série de repercussões sistêmicas, acrescentando importante morbidade e mortalidade para os pacientes e seus familiares. Atualmente, existem tratamentos para algumas doenças neuromusculares baseados na correção da alteração genética ou de suas consequências moleculares, proporcionando modificação fenotípica e melhor qualidade de vida (Tabela 7).
Investigação de doenças neuromusculares
Conforme discutido nos tópicos anteriores, enfatizaremos as condições clínicas para as quais existe terapia modificadora da história natural. A seleção dos exames é idealmente orientada pela apresentação clínica, com diagnóstico de localização realizado a partir de exame neurológico (a sequência de manifestações é orientada pela provável topografia do quadro clínico, e determinada pelas características do exame neurológico, conforme descrito nos tópicos 1 e 2).
Fonte: Chang et al., 2012.15
Figura 1. Sinal de Gowers. Adquire a posição prona e em seguida realiza a postura triangular (a-d); continua apoiado nos joelhos e coxa, até assumir a posição em pé (e-h).
A hipotonia é uma manifestação clínica dos distúrbios neuromusculares em lactentes. Contudo, ela também pode ser uma apresentação característica de muitas outros distúrbios do sistema nervoso central. As doenças neuromusculares apresentam, além do baixo tônus motor, sinais de fraqueza, redução ou ausência dos reflexos tendinosos e, na presença de atrofia muscular espinhal, podem cursar com fasciculações na língua. Esses achados distintos no exame físico definem a hipotonia periférica. Assim, a abordagem diagnóstica da hipotonia é fundamentada nos dados de histórico e exame físico, (seguindo uma sequência de exames complementares que devem acompanhar a lógica do diagnóstico sindrômico e topográfico). Outros testes diferem de acordo com a definição topográfica de hipotonia central ou periférica (Tabela 8).
Caso a localização topográfica não seja definida pelo exame neurológico na abordagem diagnóstica da fraqueza ou atraso motor, exames de triagem não invasivos e de baixo custo deve ser solicitados. O nível sérico de creatinoquinase deve ser o primeiro exame de triagem a ser pedido.25 O fluxograma a seguir (Figura 2) ilustra a sequência de exames diagnósticos a serem solicitados em caso de suspeita de doença neuromuscular.
Suspeita de doença neuromuscular sem definição topográfica: a maioria das miopatias (doenças da topografia muscular), sejam congênitas ou adquiridas, apresentam níveis plasmáticos mais elevados de creatinoquinase, de forma intermitente ou contínua, e merecem investigação mais detalhada.25
Suspeita de doença neuromuscular com definição topográfica:
• Corno anterior: abordar inicialmente a doença tratável, realizando testes genéticos (MLPA) para deleção em homozigose no gene SMN1, seguido de sequenciamento do gene SMN1, se necessário. A atrofia muscular espinhal pode cursar com aumento da creatinoquinase, mas nunca em níveis maiores que cinco vezes o limite normal.17
• Nervos periféricos: diagnóstico clínico com definição topográfica de sinais físicos juntamente com padrão de herança define a presença de neuropatia sensório-motora hereditária de herança autossômica recessiva/dominante ou ligada ao cromossomo X. Testes genéticos/painel para neuropatias hereditárias podem ser solicitados, embora nem todas as patologias tenham genes identificados.
• Junção neuromuscular: para pacientes com idade inferior a 2 anos com manifestação de sintomas, o foco deve residir nas síndromes miastênicas congênitas, inclusive as tratáveis (como as relacionadas ao gene DOK7). Se a idade de início dos sintomas for superior a 2 anos, considerar a possibilidade de síndrome miastênica congênita ou adquirida, e realizar triagem para anticorpo contra o receptor de acetilcolina (anti-AchR).
• Músculo: abordar inicialmente as causas tratáveis:
- Utilizar dados clínicos para separar condições adquiridas (miosite inflamatória infecciosa ou não infecciosa) de congênitas (distrofinopatias, doença de Pompe, distrofias musculares de cinturas).
- Nos testes de triagem, níveis de creatinoquinase acima de dez vezes o limite normal são observados na maioria dos casos de miopatia; transaminases elevadas também podem estar presentes em distrofinopatia; miopatias inflamatórias cursam com aumento da velocidade de hemossedimentação (VHS).
- Testes genéticos específicos (como MLPA seguido de sequenciamento do gene DMD) ou painel genético para miopatias são necessários para confirmar distrofinopatias e distrofias musculares de cinturas.20
- Se houver suspeita de miopatia metabólica, deve ser realizada investigação com painel genético de miopatia que inclua os genes de Pompe, deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase e deficiência primária de carnitina (GAA, ETFDH, SLC22A2), que podem ser tratadas com reposição enzimática, suplementação de riboflavina e suplementação de carnitina, respectivamente.26
Anterior horn
Atrofia muscular espinhal deve ser investigada em caso de diagnóstico topográfico presente. Divulgar o diagnóstico é crítico, pois quando há manifestação de sintomas há disfunção dos neurônios motores. O passo seguinte é degeneração e morte celular, com progressão extremamente rápida em casos de início precoce. Os melhores resultados terapêuticos dependem da presença dos neurônios motores. Portanto, em casos suspeitos, o teste genético deve ser realizado imediatamente.17
A mutação dos dois alelos do gene SMN1 confirma o diagnóstico. Na maioria dos casos, a deleção em homozigose é a mutação. O teste genético pela técnica MLPA deve ser utilizado para detectar a deleção. Se o teste for negativo e a suspeita diagnóstica permanecer, o paciente pode apresentar heterozigose composta. Nestes casos, um dos alelos pode ter, por exemplo, uma deleção no éxon 7 e o outro alelo uma mutação diferente, possivelmente uma mutação pontual. A confirmação nesta situação é realizada pelo sequenciamento do gene SMN1. Sangue em EDTA ou células da mucosa oral podem ser coletadas com swab específico para esse fim, em procedimento menos invasivo.17
O aconselhamento genético para famílias com casos confirmados é de suma importância. As futuras gestações do casal ou dos pais em outros relacionamentos estão sob grande risco de recorrência. O teste genético é indicado para o recém-nascido, utilizando os mesmos métodos. Diagnóstico anterior ao surgimento de sintomas configura a possibilidade de usufruir da melhor janela terapêutica. Alguns países estão incluindo testes genéticos no procedimento de rastreio neonatal. No Brasil, tal tendência deve se confirmar com a expansão do programa de triagem neonatal.27
Nervos periféricos
As polineuropatias hereditárias ainda não desfrutam de tratamentos específicos que modifiquem o curso natural da doença. No entanto, testes genéticos (painel genético molecular para neuropatia periférica) para os genes com associação conhecida a essas doenças podem ser solicitados para confirmação diagnóstica.27
Junção neuromuscular
Síndromes miastênicas
Histórico de miastenia gravis materna deve orientar o cuidado de recém-nascidos com sintomas de miastenia neonatal transitória. O teste terapêutico com anticolinesterásicos ajuda a confirmar a suspeita. A reversão dos sintomas pode ocorrer espontaneamente, mas o impacto na deglutição e na respiração determina o uso transitório de anticolinesterásicos.
Fraqueza muscular com hipotonia com início logo após o nascimento e durante os primeiros anos de vida pode indicar miastenia congênita. Como no caso das doenças hereditárias, a coleta de dados familiares também é extremamente importante e ajuda a definir o padrão de herança como autossômica dominante, ligada ao X ou autossômica recessiva. Algumas características clínicas podem indicar a presença de condições específicas, como reflexo fotomotor pupilar lento, contraturas congênitas, episódios de apneia relacionados a febre, distribuição de fraqueza, estridor, síndrome nefrótica, malformações oculares, associação com crises convulsivas, deficiência intelectual ou epidermólise bolhosa. A flutuação dos sintomas é difícil de descrever em lactentes. Eletroneuromiografia contribui para o diagnóstico topográfico, definindo o caráter pré-sináptico, sináptico ou pós-sináptico da doença. O teste deve ser realizado por profissionais experientes. Painéis de miastenia congênita também podem ser solicitados. Algumas destas patologias respondem ao tratamento com agonistas colinérgicos, mas em outras estes medicamentos podem piorar os sintomas. Para outras, fluoxetina ou quinino podem ser eficazes, assim como os agonistas adrenérgicos.28
A miastenia gravis juvenil é a forma autoimune adquirida de miastenia que pode começar na infância. Apresentação ocular isolada é comum em casos de início precoce. Aplicar gelo nos olhos por cinco minutos reduz a ptose. A fatigabilidade pode ser testada tanto nos músculos motores oculares quanto nos músculos proximais dos membros superiores. Eletroneuromiografia com estimulação repetitiva pode confirmar alterações na placa motora. Anticorpos contra receptores de acetilcolina podem estar presentes, embora menor frequência de positividade seja encontrada em crianças pré-púberes. Outros anticorpos também podem estar envolvidos (anti-MuSK, por exemplo). Testes com inibidores da colinesterase, realizados em ambiente hospitalar, também auxiliam na definição do diagnóstico.29
Músculo
Distrofia muscular de Duchenne
Um grande avanço no diagnóstico da distrofia muscular de Duchenne ocorreu com o acesso a testes genéticos. Crianças com atraso no desenvolvimento neuropsicomotor ou dificuldades motoras (pular, correr, levantar do chão, andar na ponta dos pés ou com quedas frequentes) devem ter seu nível de creatinoquinase rastreado. Níveis acima de dez vezes o valor normal são indicativos da possibilidade de distrofias musculares. O diagnóstico pode ser confirmado por teste genético para o gene da distrofina (técnica MLPA seguida ou não de sequenciamento) ou por um painel genético para miopatias que inclua o gene DMD. Outros exames realizados anteriormente, como eletroneuromiografia e biópsia muscular, não são mais necessários.20
Doença de Pompe
Na suspeita de doença de Pompe, tanto na forma clássica inicial como na tardia, o nível de creatinoquinase também é um bom teste de rastreio. Em caso de suspeita, devem ser solicitados exames para verificar a atividade da enzima alfa-glicosidase ácida, seja em sangue coletado em papel filtro, seja em testes enzimáticos em leucócitos ou fibroblastos. Por fim, casos com deficiência enzimática exigem confirmação com teste genético.30
CONCLUSÃO
À luz dos os avanços na tecnologia de diagnóstico e tratamento específico de algumas doenças neuromusculares com elevada morbilidade e mortalidade, é necessário defender o reconhecimento precoce deste grupo de patologias. O pediatra, na sua missão de acompanhar o desenvolvimento neuropsicomotor das crianças desde a mais tenra idade, desempenha um papel fundamental na suspeita de doença neuromuscular e na condução dos primeiros passos para a confirmação diagnóstica. Embora individualmente sejam doenças raras, uma boa anamnese e um exame físico cuidadoso podem orientar a solicitação de exames úteis e acessíveis, como a dosagem de creatinoquinase, para crianças com fraqueza muscular.
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1. UFRJ, Serviço de Neuropediatria do IPPMG - RIO DE JANEIRO - RJ - Brasil
2. UFRJ, Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira (IPPMG) - RIO DE JANEIRO - RJ - Brasil
3. UERJ, Hospital Universitario Pedro Ernesto - RIO DE JANEIRO - RJ - Brasil
4. Centro de Aconselhamento e Laboratório Genetika, Genética - Curitiba - Paraná - Brasil
Endereço para correspondência:
Salmo Raskin
Centro de Aconselhamento e Laboratório Genetika
Av. Sete de Setembro, 4682 - SL 1804 - Batel
Curitiba - PR, 80240-000
E-mail: s.raskin@genetika.com.br
Data de Submissão: 26/05/2022
Data de Aprovação: 15/06/2023
